论符合国家药品标准的药品质量差异

『质量管理』　药品作为一种特殊商品，与患者的生命息息相　上能反映出质量控制水平的高低。尤其是关键指标的　关，我们常说：　“好药治病，坏药治命”也是对药品　差异对产品质量的影响较大。　质量重要性的概括。以前大家习惯性的认为药品经检　以粉针制剂为例：粉针制剂生产可以说是一个　验合格后方可出厂，市场监督性抽检等也是以检验是　物理过程，在包装材料固定，生产主要控制指标正常　否合格为判定依据。那么符合国家药品标准的药品是　的情况下，其水分、ｐＨ值、比旋度、含量、有关物　否就万无一失，产品安全有效呢？本文仅从质量管理　质等物理指标主要依赖于所用原料药的各项指标，加　的角度，结合实际工作探讨符合国家药品标准的药品　强对原料药指标的控制基本能满足要求。这些指标是　质量差异何在。　药品能发挥它药理作用的基本保证。还有一些指标虽　与原料药指标有一定关系，但是在这个物理分装过程　１　质量指标的符合程度不同，尤其是关键指标　中很容易引起变化。而且这些指标与用药安全密切相　的差异　关，不溶性微粒就是其中之一。药品中的不溶性微粒　按照我们国家ＧＭＰ要求，药品出厂需满足的条　用肉眼很难观察出来，且容易被人们所忽视。微粒污　件之一是检验合格，也就是说需按照国家药典标准或　染所造成的危害，已经开始引起人们的关注。它对人　药品审批标准规定的要求进行检验，它是产品放行的　们的用药安全的影响主要有以下几点：①较大的微　最低标准。许多企业为了能更好的提高产品质量，根　粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；②微粒　据企业对该品种的质量控制水平制定相应的高于国家　过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水　法定标准的内控标准，这样内控指标的高低一定程度　肿和静脉炎；⑧异物侵入组织。由于巨噬细胞的包　２００８年１　２月第２卷１　２期　Ｖｏｌ　２　Ｎｏ　１２　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００８　ｎｎｏｖａｔｉｏｎ＆Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　围和增殖引起的肉芽肿；微粒还可引起过敏反应、热　原样反应等。《中国药典》２００５年版粉针剂增加了　对该项目的控制，对微粒大小及允许限度作了规定：　即≥１０　ＩＪ　ｍ的不溶性微粒控制在６　０００个／瓶以下，而　≥２５　ｕ　ｍ的不溶性微粒控制在６００个／瓶。我们肉眼能　观察到的微粒为≥５０　ｕ　ｍ，实际上不同厂家的粉针制　剂这个项目相差较大，好的企业该项指标非常好，能　做到仅为以上指标限定个数的十分之一以内，有的则　与合格限定数非常接近。　可以看出尽管都是合格品它对患者带来的潜在　危险程度是不一样的，该项指标的优劣依赖于企业　的投入与管理水平的高低，因为不溶性微粒的来源　在生产过程中主要涉及到了公用设施系统（水系　统、空调系统）、操作系统、工艺物料系统、设备　或用具系统以及质量控制环节的方方面面。尽管都　是合格品，外观上看不出有什么区别，但对患者的　安全保障是不一样的，企业为了提高该项指标的品　质其投入也是较大的。　就质量标准本身而言也有其局限性，有时会导　致无法全面体现药品质量，检查项目无法覆盖到药　品质量的方方面面，这样就不可避免会出现药品某　方面有质量差异，但在标准中没有体现出来，　如：粉针制剂生产中所用的原料药由于在原料药的　中国医药技术经济与管理■　ｌ三一　ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｉ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｉ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　生产中尤其是结晶过程控制的区别，会造成粒度、　晶形等不同，会使得制剂产品在使用过程中溶解稀　释所需时间不同，有的较慢，溶解较慢的产品给医　生的使用过程带来麻烦。　２质量控制的保证程度不同，尤其体现在产品　的均一、稳定、安全有效等方面　随着质量管理的不断发展，ＧＭＰ要求的不断更　新，质量管理工作者越来越认识到药品是生产出来的　而不是检验出来的，更加关注过程控制，建立健全质　量保证体系。但企业按ＧＭＰ标准要求的符合上还是　有差别的。这种差别也会反映到药品质量上来。但无　法通过质量标准的项目反映出药品质量的实际情况，　对于无菌制剂产品而言，无菌、无热原这两项指标则　是关键指标。热原不合格可在人体输液的１～３ＪＪ＼时内　产生高热反应，有时可达４０℃。无菌不合格的危害则　更大。　无菌、热原这些指标在出厂检验时是如何控制　的呢？这些项目的结论一直是以药典规定的检查抽样　（无菌每￣ＬＬ２ｏ支，热原２支）和试验方法的结果作为　判断依据。以上两项检查存在很大局限性，其方法本　身是一个破坏性试验，它与整个批（１　ｏ万～２０万支）　的随机样品的统计选择有关，不管样品是否有好的代　表性，它的结果总存在不确定性。　如：已知１　ｏｏｏ个产品有一个是染茵的，即染菌　率为ｏ．１％，从这１　ｏｏｏ个制品中随机抽样２０支，．￣ｌｊ２０　支样品的染茵率则是０．０２，即取到染菌样品的几率仅　为２％。按数理统计理论　Ｐ＝１一（１一Ｘ）ｎ计算，ｘ一污染率；ｎ为样品量。　即染菌率为０．１％时，Ｐ，ＰＸ＝Ｏ．０１，抽２０瓶的检出　概率为２％（药典规定抽检量）　抽１　０００瓶的检出概率为Ｐ＝１一（１—０．Ｏ０１）　１　０００＝０　６３＝６３％：　染菌率为５％时，抽２０瓶的检出概率为０．６４（药　典规定抽检量）。　即按药典规定检查在染菌率为５％时取不到染菌　品的概率仍会高达３６％，即每做１ｏｏｔｔｌ：产品的无菌检　查，仍有３６批可错判为合格产品。产品的染菌率越　小，错判合格的可能性就越大，由于热原规定的取样　量越少，错判的可能性则越大。因此，仅凭药典规　定的无菌、热原检查法来判别某批产品是否无菌、热　原合格，并不能确保不合格品流入市场。对于无菌制　造过程得到的产品，欧美国家普遍接受０．１％以下的　阳性率，并且要求使０．１％的污染率具有９５％以上的　检出率，要使０．１％的污染率有９５％以上的检出率，　样本数要达到一定的数量才有可能。Ｐ＝０．９５：１一　（１—０．００１】３　０００这样检验样品的数量至少要达到　３　０００瓶，所以，我们的抽样检验方法是有很大局限　性的。此时控制该指标的目的只可能采用验证过的每　一个工艺程序和培养基进行无菌分装模拟试验的方法　『质量管理』　来实现。通过采用验证过的每一工序的方法来实现每　一支产品的合格。以上指标的保证是涉及药品生产的　整个过程，这也是我国在ＧＭＰ执行过程中越来越重　视关键工序的验证，通过验证确立控制生产过程的运　行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过　程，确保质量。　可以看出要保证产品的均一、稳定、安全有效，　仅靠检验是不行的，必须在严格的过程控制下才能保　证生产的每一支药品的质量。无论生产出不合格品的　几率有多小，只要有一支不合格对患者来说也是百分　之百的不合格品，产品的均一、稳定、安全有效是制　药企业不懈追求的目标。鉴于我国目前状况，不同企　业的控制程度还是有区别的，有些是不能仅靠政府的　监督，更多的是靠企业主动完善更多的环节与细节。　但这样做势必会加大企业投入成本，在此也希望政府　能引导药品的优质优价。　通过以上两点的论述，大家可以看出：不同厂家　生产的符合药品检验标准的产品在质量上是存在内在　差异的。所以在满足药品检验符合标准的同时，还要　加大对ＧＭＰ的执行力度，通过实施公共系统、设备　系统关键工艺的验证以及严格的过程控制，提高产品　的内在质量，严格规范产品放行的管理。药品在临床　的使用过程是一支支的使用，我们可把这个过程看作　是一个全检的过程。由于我们按ＧＭＰ标准要求生产　的符合性做好，在用户的每一支“全检”过程中才能　得到认可，这种高水平的质量在检验报告中是没有充　分体现的，但在公司的产品质量信誉却得到了体现。　企业经营过程中的所有活动对患者负责的体现就是提　供每一支优质高效的产品，它将是我们质量管理人员　一直努力的方向。　◆　作者单位：华北制药集团北元有限公司，河北石家庄０５００１５　２００８年１２月第２卷１２期　Ｖｏｌ　２　Ｎｏ　１２　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２００８