心力衰竭引起骨骼肌病变的分子机制

・２１８　・　国际心血管病杂志２００８年７月第３５卷第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　！　Ｉｏ　！里　！　ｌｙ　！　：　！　：！　ｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｓｕｒｇ，２００７，１３４（６）：　１４５３—１　４６０．　ｒ１６］　Ｂｏｏｄｈｗａｎｉ　Ｍ，Ｎａｋａｉ　Ｙ，Ｍｉｅｎｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｃｈｏｋｓｔｅｒ—　ｏｌｅｍｉａ　ｉｍｐａｉｒｓ　ｔｈｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａ　ｓｗｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｓｃｈｅｍｉａ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｓｕｒｇ．２００６，８１（２）：　６３４—６４１．　［１７］Ｂｏｏｄｈｗａｎｉ　Ｍ，Ｎａｋａｉ　Ｙ，Ｖｏｉｓｉｎｅ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ａｔｏｒ—　ｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｅｎｄｏｔｈｅ　ｌｉａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　心力衰竭引起骨骼肌病变的分子机制　黄慧雅　陈骏良　方　艳　常冬元　胡向欣　李葚煦综述　唐朝枢审校　．　切　临　【摘要】　骨骼肌病变是慢性心力衰竭的主要症状之一。引发骨骼肌细胞结构和功能异常的确　切机制尚不清楚。本文介绍了近年来发现的相关分子机制，主要包括肌抑素、胰岛素样生长因　子一１、部分致炎细胞因子、过氧化物增殖激活受体　协同激活子一１ａ、ＭＡＦｂｘ泛素连接酶和　Ｂｃｌ一２家族蛋白等活性分子的发病学意义。对这些活性分子的研究，为心力衰竭临床治疗和改　１　Ｈ　ｎ　０　２　善预后提供了新的思路。　【关键词１　心力衰竭；骨骼肌病变；生物活性分子　中图分类号：Ｒ５４１．６　１　一～一一一一一　一一　一一　一一ｍ　一　　～一谷耩　一　一　一　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７３　６５８３（２００８）０４—０２１８—０４。　记物变化，神经内分泌变化及活动减少引起的骨　骼肌和外周循环改变等｜１］。　心力衰竭患者早期会感到疲劳、乏力、嗜睡和　身体活动能力下降，以及包括呼吸肌在内的多种　骨骼肌功能的异常表现。以往认为这种病变是由　心力衰竭时骨骼肌功能受损的机制涉及多方　面，主要有：供能方式改变，即以糖酵解为主；神经　心力衰竭引起血流分布的改变而导致的并发症，　随着研究的深入，发现骨骼肌病变是心源性恶病　质（ｃａｒｄｉａｃ　ｃａｃｈｅｘｉａ）的重要表现。在合成和分解　体液因子紊乱，交感神经兴奋性增强和肾素一血管　紧张素系统激活在导致心力衰竭发病的同时也造　成了骨骼肌功能受损；细胞凋亡和肌球蛋白表达　异常，直接影响骨骼肌的功能；钙超载和钙泵活性　代谢失平衡的全身性消耗过程中，进一步损伤心　脏功能，形成恶性循环。　１　心力衰竭引起骨骼肌病变的主要表现及原因　心力衰竭引起骨骼肌病变的主要表现为：　改变导致骨骼肌兴奋性衰减；哇巴因结合位点减　少，影响了局部组织钠、钾泵的活性并导致骨骼肌　氧化磷酸化功能异常等｜２］。这些因素相互作用，　形成复杂的调节系统，多种成分的异常逐渐积累，　引起骨骼肌的病变，后者又可使心力衰竭加重预　后恶化，形成恶性循环。　（１）功能改变，如乏力、易疲劳；（２）结构改变，如萎　缩、工型纤维向Ⅱ型纤维转变、线粒体减少；（３）血　流改变，如毛细血管密度下降；（４）代谢改变，如蛋　白水解、糖酵解增加；（５）其他，细胞因子及氧化标　近几年发现多种参与骨骼肌生长发育和功能　作者单位：１０００８３北京大学医学部生理学系　代谢调节的生物活性分子也参与了心力衰竭骨骼　维普资讯 http://www.cqvip.com 国际心血管病杂志２００８年７月第３５卷第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　ｃａｒ　ｖａ　！Ｄｉ　，　：　：　！　：！　・２１９・　肌病变的发病过程。　２参与心力衰竭骨骼肌病变的生物活性分子　２．１肌抑素　ＩＧＦ轴功能低下，股四头肌收缩力明显降低，下降　幅度达２４　ｌ＿８］。在动物模型中ＩＧＦ一１表达的下　调与肌纤维横截面积的减少相关，提示心力衰竭　发生时ＩＧＦ一１表达水平的下降与骨骼肌的收缩功　能障碍密切相关ｌ＿９］。　肌抑素属于转化生长因子Ｂ一家族（ｔｒａｎｓｆｏｒ—　ｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ　ｆａｍｉｌｙ，ＴＧＦ—Ｂ）成员，是　骨骼肌特殊分泌的一种糖蛋白因子，对肌肉生长　Ｓｔｉｔｔ等［　发现，ＩＧＦ一１可降低蛋白水解酶的　活性，或抑制Ｆａｓ—ＦａｓＬ介导的细胞凋亡；Ｍｕｓａｒｏ　具有负性调节作用。在人类和动物中，肌抑素基　因变异或功能缺陷引起骨骼肌的异常增生和肥　等［”　的实验显示，对毒素损伤肌肉后的小鼠进行　大，反之其过度表达会导致衰竭综合征，如以骨骼　ｍＩＧＦ一１转基因后，其骨髓干细胞活跃增殖，迁移　肌病变为表现之一的心源性恶病质　。　入肌损伤部位，加速表达各种肌蛋白并分化为肌　Ｓｈｙｕ等　通过主动脉腔静脉瘘复制心脏容　细胞。在对细胞生长起正向作用的同时，ＩＧＦ一１　量负荷过度的心力衰竭大鼠模型，发现４周后肌　还可通过激活ｐ３８　ＭＡＰ激酶一ＭＥＦ２肌抑素通路　抑素的表达增加了２．７倍，且８只小鼠中有５只发　实现对其自身的负反馈调节。　生明显肌肉萎缩。Ｓｈｙｕ等　还证明过度牵张大鼠　心力衰竭发生时ＩＧＦ一１的水平下调可能是导　心肌细胞可刺激其表达肌抑素，这种上调至少部分　致心力衰竭患者出现骨骼肌功能障碍的重要原因　是由胰岛素样生长因子一１通过ｐ３８　ＭＡＰ激酶和肌　之一。临床治疗中发现，在帮助一些心力衰竭患　细胞增强因子２（ｍｙｏｃｙｔｅ　ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｆａｃｔｏｒ　２，　者进行长期的体育锻炼后，他们体内的ＩＧＦ一１水　ＭＥＦ２）途径介导的。结果提示心力衰竭时过负荷　平都发生了成倍的提升，乏力症状明显改善，增强　牵张的心肌可能是血浆肌抑素重要来源之一。　了人们对ＩＧＦ　１基因治疗临床效果的信心ｌ１　。　实验表明，肌抑素能够通过神经一体液系统调　２．３　细胞因子　节骨骼肌纤维的数量和大小　］。心力衰竭患者皮　慢性心力衰竭的特点之一是免疫系统的激活　质醇的水平升高，可能是心力衰竭时肌抑素活性　和致炎细胞因子在血循环中浓度升高，主要以肿　增强的原因之一。它能与抑制性受体蛋白结合，　瘤坏死因子一ａ（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ａ，ＴＮＦ—ａ）　通过一系列信号传导途径影响靶基因的表达，从　和白介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）为代表。ＴＮＦ—ａ有膜　而引起骨骼肌萎缩、纤维化，进一步加重心力衰竭　结合型和游离型两种形式，都具有很强的促进分　的症状。对肌抑素的阻断可改善骨骼肌的结构和　解代谢和抑制合成代谢的能力。ＩＬ是一类庞大　功能　』。但作为一种生长因子，它在具体疾病中　的细胞因子家族，其中ＩＬ一１Ｂ和ＩＬ　６等可能与心　阻断作用的效应还有待进一步研究。　力衰竭的发病密切相关。　２．２　胰岛素样生长因子１　Ｔｏｔｈ等　。　的研究显示，心力衰竭患者中许　人类胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　多炎性标记物较对照组明显增加，且血中ＴＮＦ—ａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ一１，ＩＧＦ一１）是由７Ｏ个氨基酸残基组　水平越高，肌肉的质量越小；ＴＮＦ—ａ和ＩＬ一６的水　成的单链肽。人体许多组织都可以合成并分泌　平与有氧代谢能力之问也表现出很强的负相关；　ＩＧＦ一１，它是生长激素（ｇｒｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）的　ＴＮＦ—ａ和ＩＬ一６水平增高与患者伸膝力量和前臂　下游因子，对骨骼肌细胞的生长代谢具有重要的　握力的减弱有关。这些结果都提示细胞因子可能　调控作用。　是导致心力衰竭时骨骼肌萎缩及其收缩功能障碍　Ｈａｍｂｒｅｃｈｔ等　发现，慢性心力衰竭患者骨　的影响因素之一。　骼肌组织中ＩＧＦ一１　ｍＲＮＡ的表达量下降了５２　，　ＴＮＦ－￣主要通过泛素一蛋白酶体途径或半胱　并伴有ＧＨ水平的升高。在对心力衰竭患者的　氨酸一天冬氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）途径介导骨骼肌　骨骼肌功能测试中，与对照组相比，实验组ＧＨ一　的分解代谢，引起肌萎缩和骨骼肌病　。ＩＬ一１Ｂ　维普资讯 http://www.cqvip.com

・２２０・　国际心血管病杂志２００８年７月第３５卷第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉ　，　ｕ１　！　１．　，　：！　可以抑制肌浆网Ｃａ　一ＡＴＰ酶的表达，干扰肌细　胞正常的舒缩性能。Ａｄａｍｓ等＿１　在骨骼肌活检　标本中发现，心力衰竭患者的核转录因子（ｎｕｃｌｅ—　ａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ｆｃＢ，ＮＦ＿ｆｃＢ）活性比对照组明显增强，提　及两种肌肉特异性泛素一蛋白连接酶ＭＡＦｂｘ和　ＭｕＲＦ１（ｍｕｓｃｌｅ　ＲＩＮＧ　ｆｉｎｇｅｒ　１）的表达，从而减　轻肌萎缩　。这一方面显示了心力衰竭骨骼肌　病变各分子机制问的协同作用，另一方面也提示　ＭＡＦｂｘ蛋白可以作为新药开发的靶点之一。　２．６　Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２　出上述几种致炎细胞因子在心力衰竭时的表达上　调很可能是通过激活ＮＦ一｝ｃＢ实现的。而Ｔｏｔｈ　等　认为骨骼肌力量的减弱，可能主要是由于心　力衰竭引起了骨骼肌收缩功能的内在缺陷，而细　凋亡相关蛋白Ｂｃｌ（Ｂ—ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ—ｌｙｍｐｈｏ—　ｍａ）一２蛋白和Ｂａｘ蛋白（ＢＣＬ一２　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｘ　ｐｒｏ—　胞因子在其中发挥了重要的作用。　２．４过氧化物增殖激活受体１，协同激活子一１　ｏｔ　ｔｅｉｎ）均属于Ｂｃｌ一２蛋白家族，是线粒体凋亡途径　的重要调控者，两者的比值决定了线粒体途径中　细胞对凋亡信号的敏感性＿１　。细胞凋亡在心力　衰竭大鼠骨骼肌萎缩的发生中起重要作用。孙婷　等口叩在皮下注射野百合碱构建大鼠心力衰竭模　型的实验中发现，较对照组，心力衰竭组大鼠的骨　骼肌Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２明显增加。Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２的变化可　以激活下游的半胱氨酸一天冬氨酸蛋白酶，引起细　胞凋亡。同时还发现氯沙坦可通过改变Ｂａｘ／Ｂｃｌ一　２比值来减轻心力衰竭时骨骼肌的凋亡和萎缩。　过氧化物增殖激活受体７协同激活子一１　ｏｔ　（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ一１，ＣＯ—　ａｃｔｉｖａｔｏｒ一１ａ，ＰＧｃ一１ａ）是一种强效的核受体转录　协同激活子，通过与结合在ＤＮＡ启动子上的转　录因子直接接触而发挥作用。以往的研究表明它　主要与能量代谢有关，并可能是ＩＬ一１ａ、ＩＬ一１ｌ３、　ＴＮＦ—ａ等细胞因子的作用靶点口　。　Ｖｅｓｃｏｖｏ等口　发现右心衰竭大鼠的比目鱼　肌表达的ＰＧＣ－１ａ明显下降，而在心功能正常给　予ＧＨ和心力衰竭给予ＧＨ的两组大鼠骨骼肌　此外，研究发现，骨骼肌钠泵的改变，包括毒　毛花甙Ｋ结合位点以及异构体表达的变化，与心　力衰竭患者出现运动耐量降低有关，而运动能够　帮助恢复骨骼肌钠泵的含量及活性ｌ２妇；心力衰竭　时骨骼肌萎缩破坏了胰岛素的信号传导途径，引　起胰岛素抵抗，进一步加重了骨骼肌的供氧减少、　运动耐力下降及心力衰竭全身系统症状＿２　。　３结语与展望　中ＰＧＣ－１ａ的含量相近，表明用ＧＨ治疗后心力　衰竭大鼠ＰＧＣ－１ａ的水平可恢复到正常。同时，　给予ＧＨ后在心力衰竭中下降了的Ｉ型纤维肌　球蛋白重链一１（ｍｙｏｓｉｎ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ－１，ＭＨＣ－１）、　细胞色素Ｃ和肌钙蛋白一Ｉ（Ｔｎ＿Ｉ）的水平也得到恢　复。可见，ＰＧＣ－１ａ在骨骼肌病变的发展和逆转　过程中有重要的作用。在给予ＧＨ后，可通过上　针对骨骼肌病变的心力衰竭治疗已逐渐成为　调ＰＧＣ－１ａ使骨骼肌的结构和代谢异常得到改　临床治疗的重要靶点，肌抑素是最受关注的焦点　之一，第一个调节肌抑素的药物ＭＹＯ一０２９已经　善，这对临床治疗具有一定的意义。　２．５　ＭＡＦｂｘ泛素连接酶　被用于临床。临床实践证明适当的运动训练能影　响肌抑素、ＩＧＦ－１、ＰＧＧ１ａ、细胞因子和钠泵等的表　达和（或）分泌，从而改善骨骼肌病变及心力衰竭的　预后。局部ＩＧＦ－１基因治疗、作用于ＭＡＦｂｘ蛋白　ＭＡＦｂｘ（ｍｕｓｃｌｅ　ａｔｒｏｐｈｙ　Ｆ—ｂｏｘ）是一种ＳＣＦ　（ｓｋｐ—ｃｕｌｌｉｎ—Ｆ　ｂｏｘ　ｐｒｏｔｅｉｎ）家族Ｅ３泛素连接酶，　属于成肌调节因子ＭｙｏＤ降解过程中的核蛋白，　在心脏和骨骼肌特异性表达，心力衰竭时可出现　的药物、相关激素的使用、抑制或减轻炎症反应等　等都可能成为临床治疗的新策略，以这些分子为　靶点的预防和治疗手段可能具有广阔的临床应用　前景。　高表达。Ｌｉ等口　］的实验证明ＴＮＦ－ａ可通过激活　ｐ３８　ＭＡＰ激酶来调节ＭＡＦｂｘ的表达，这种泛素　连接酶的高度表达引起骨骼肌蛋白质的泛素化增　加，蛋白质降解增多，是肌萎缩的开始。另有研究　表明，细胞内的ＩＧＦ一１可阻断去神经肌肉的损耗　参　考　文　献　［１］Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇ　Ｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｊ，Ａｎｋｅｒ　ＳＤ．Ｍｕｓｃｌｅ　ｗａｓｔｉｎｇ　ｉｎ　维普资讯 http://www.cqvip.com

国际心血管病杂志２００８年７月第３５卷第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊｕｌｙ　２００８，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．４　・　２２１　・　ｃａｒｄｉａｃ　ｃａｃｈｅｘｉａ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，３７　（１０）：１９３８—１９４７．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，３７（１Ｏ）：２０２３—２０３５．　　ＰＡ，Ｔｉｓｃｈｌｅｒ　ＭＤ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｅ　ａｃｔｉｖａ—　［１３］　Ｔｏｔｈ　ＭＪ，Ａｄｅｓｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　ｍａｓｓ　ａｎｄ　［２］　姚成增，崔松，蒋梅先．慢性心力衰竭与骨骼肌功能受损　ＥＪ］．中国康复医学杂志，２００５，２０（５）：３９０　３９３．　ｓ：Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ　ｉｓ　ａ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｏｆ　ｃａｒ—　［３］　Ｈｏｅｎｉｇ　ＭＲ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｐｈｙｓｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，　２００６，１０９（２）：１７９—１８７．　ｄｉａｃ　ｃａｃｈｅｘｉａ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００８，ｆ２４（２）：１３１—１３３．　　ａ１．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　［４］　Ｓｈｙｕ　ＫＧ，Ｌｕ　ＭＪ，Ｗａｎｇ　ＢＷ，ｅｔ［１４］　Ｓａｉｎｉ　Ａ，Ａ１　Ｓｈａｎｔｉ　Ｎ，Ｓｔｅｗａｒｔ　ＣＥ．Ｗａｓｔｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ—　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｃａｃｈｅｘｉａ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｉｎ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　ｉｎ　ａ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｖｏｌｕｍｅ—－ｏｖｅｒ—－　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖ，２００６，１７（６）：４７５—４８６．　ｌｏａｄ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，　２００６，３６（１０）：　［１５］　Ａｄａｍｓ　Ｖ，Ｓｐａｔｅ　Ｕ，Ｋｒａｎｋｅｌ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—　７１３　７１９．　ｋａｐｐａ　Ｂ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏ—　［５］　Ｓｈｙｕ　ＫＧ，Ｋｏ　ＷＨ，Ｙａｎｇ　ＷＳ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｄｕｃ—　ｆａｃｔｏｒ—－１　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｓｔｒｅｔｃｈ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｙｏｓｔａ——　ｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｒｅｖ　Ｒｅｈａ—　ｔｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｒａｔ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏ　ｂｉｌ，２００３，１０（４）：２７３—２７７．　ｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２００５，６８（３）：４０５—４１４．　［１６］　Ｐｕｉｇｓｅｒｖｅｒ　Ｐ，Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ　ＢＭ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　［６］　Ｐａｔｅｌ　Ｋ，Ａｍｔｈｏｒ　Ｈ．Ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｓｔｒａｔ—　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｇａｍｍａ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ（ＰＧＣ－１　ａｌ　ｅｇｉｅｓ　ｏｆ　Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ　ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｎｅｗ　ｈｏｐｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ａｉｍｅｄ　ｐｈａ）：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ａｔ　ｐｒｏｍＯｔｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ　［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｖ，２００３，２４（１）：７８—９０．　Ｄｉｓｏｒｄ，２００５，１５（２）：１１７　１２６．　［１７７　Ｖｅｓｃｏｖｏ　Ｇ，Ｒａｖａｒａ　Ｂ，Ｇｏｂｂｏ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ　ｆｉｂｒｅｓ　［７］　Ｈａｍｂｒｅｃｈｔ　Ｒ，Ｓｃｈｕｌｚｅ　ＰＣ，Ｇｉｅｌｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＰＧＣ－１　ａｌｐｈａ，ｅａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ——ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－Ｉ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓ—。　ＧＨ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５，１０４（３）：２９８　３０６．　ｃｌｅ　ｏｆ　ｎｏｎｃａｃｈｅｃｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．　［１８］　Ｌｉ　ＹＰ，Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ｊｏｈｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＴＮＦ－ａｌｐｈａ　ａｃｔｓ　ｖｉａ　ｐ３８　Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００２，３９（７）：１１７５—１１８１．　ＭＡＰＫ　ｔｏ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅ　ａｔｒｏ—　［８］　Ｎｉｅｂａｕｅｒ　Ｊ，Ｐｆｌａｕｍ　ＣＤ，Ｃｌａｒｋ　ＡＬ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｉｎｓｕ—　ｇｉｎ１／ＭＡＦｂｘ　ｉｎ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，２００５，　ｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　Ｉ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ａｌ—　１９（３）：３６２—３７０．　ｔｅｒｅｄ　ｂｏｄｙ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａｎａｂｏｌｉｃ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ａｎｄ　［１９］　Ｈｏｕｇａｒｄｙ　ＢＭ，Ｍａｄｕｒｏ　ＪＨ，ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｚｅｅ　ＡＧ，ｅｔ　ａｉ．Ｃｌｉｎｉ—　ｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，１９９８，　ｃａｌ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａ—　３２（２）：３９３—３９７．　ｔｏｒｓ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ：　［９］　Ｓｃｈｕｌｚｅ　ＰＣ，Ｇｉｅｌｅｎ　Ｓ，Ａｄａｍｓ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｃｈａｎｇｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｅｘ－　６（８）：５８９—５９８．　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－Ｉ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　［２Ｏ］　孙婷，田华，付春景，等．氯沙坦对心力衰竭大鼠骨　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，９８（４）：２６７—２７４．　骼肌萎缩中细胞凋亡、抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２和促凋亡蛋白　［１Ｏ］　Ｓｔｉｔｔ　ＴＮ，Ｄｒｕｊａｎ　Ｄ，Ｃｌａｒｋｅ　ＢＡ。ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＩＧＦ－１／ＰＩ３Ｋ／　Ｂａｘ表达的作用［Ｊ］．中国临床康复，２００６，１０（４Ｏ）：４３　４５．　Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｔｒｏｐｈｙ—－ｉｎ——　［２１］　袁彦菊，李田昌．钠泵与心力衰竭发展的相关机制及药物　ｄｕｃｅｄ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ＦＯＸＯ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　研究［Ｊ］．中国医药导刊，２００５，７（４）：２７５—２７７．　ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００４，１４（３）：３９５　４０３．　［２２］　Ａｄａｃｈｉ　Ｈ，Ｏｈｎｏ　Ｔ，Ｏｇｕｒｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｎ—　［１１］　Ｍｕｓａｒ６　Ａ，Ｇｉａｃｉｎｔｉ　Ｃ，Ｂｏｒｓｅｌｌｉｎｏ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ—ｍｅ—　ｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｎ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｏｆ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　ｄｉａｔｅｄ　ｍｕｓｃｌｅ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｂｙ　ｌｏｃａｌ　ｉｓｏｆｏｒｍ　ｏｆ　Ｐｒａｅｔ，２００７，７７（Ｓｕｐｐｌ　１）：￥２５８一￥２６２．　ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　１ｒＪ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　（收稿：２００７叭０３修回：２００８—０４—０７）　２００４，１Ｏ１（５）：１２０６—１２１０．　（本文编辑：朱映）　［１２］　Ｓｃｈｕｌｚｅ　ＰＣ，Ｓｐｇｔｅ　Ｕ．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ一１　ａｎｄ　ｍｕｓｃｌｅ　ｗａｓｔｉｎｇ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ