用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展

２９９２　河北医药２０１４年１０月第３６卷第ｌ９期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４ＬＶｏｌ　３６　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１４．１９．０５１　・综述与讲座・　用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的　研究进展　崔莹莹　【关键词】刺激响应性；ｐＨ敏感；温度敏感；微凝胶；药物传递　【中图分类号】Ｒ　９１５　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１００２—７３８６（２０１４）１９—２９９２—０３　在癌症治疗中，目前传统的化疗都是应用一些小　分子制剂，不但能杀死肿瘤细胞，对正常的组织也会产　生危害。因此，人们发展了一系列药物载体，在其表面　连接一些靶向基团，可以特异性的识别并进入到肿瘤　细胞内。除了这种基于主动靶向的药物载体，另外一　类利用被动靶向的药物载体也越来越受到人们重视。　为了使进入肿瘤部位的药物能够快速可控释放，人们　发展了一系列刺激响应性高分子，利用肿瘤部位环境　的不同而释放药物。常见的刺激响应性聚合物¨。　包　ＰＢＭＡ的疏水性和ＰＮＩＰＡＭ的亲水性而在水溶液中形　成胶束，被包裹抗癌药阿霉素。当温度升高时，由于　ＰＮＩＰＡＭ链段的收缩，是聚集体发生扰动，其中包裹的　抗癌药被释放出来。　为了使聚合物的ＬＣＳＴ具有可调性，人们将ＮＩ—　ＰＡＭ与其他的单体进行共聚，通过调节聚合物的亲疏　水性，来调节它的ＬＣＳＴ。例如，Ｎｅｒａｄｏｖｉｃ等　将ＮＩ—　ＰＡＭ与一种侧链为寡聚乳酸的甲基丙烯酰胺类单体　（ＨＥＭＡ—Ｌａｃｎ，ＨＰＭＡｍ—Ｌａｃｎ）进行共聚，利用侧链乳酸　的数目，来调节它的疏水性，从而可以调节聚合物的　ＬＣＳＴ。其实ＨＰＭＡｍ．Ｌａｃｎ本身就具有很好的温敏特　性，将ＨＰＭＡｍ－Ｌａｃｌ与ＨＰＭＡｍ—　ｃ２进行共聚，可以　有效的调节共聚物的ＬＣＳＴ；同时将ＰＥＧ连接到该聚　括：温度、ｐＨ、氧化还原以及光响应性的聚合物等，其　中温度和酸敏感的聚合物是研究最为广泛的药物载　体。这类聚合物载体包裹药物，在血液循环中比较稳　定，当进入的到肿瘤组织中后，由于一些外部刺激，使　聚合物解散，其中包裹的药物被迅速释放出来。此外，　刺激响应性聚合物微凝胶在作为药物载体的方面的应　用也越来越受到人们重视。下面主要介绍一下各种刺　激响应性聚合物及微凝胶在药物传递方面的研究　进展。　合物上，得到的嵌段聚合物在水溶液中形成胶束，由于　侧链乳酸基团的水解，使胶束发生膨胀和解离。但是　这类丙烯酰胺类的聚合物相转变的可逆性不好。在温　度升高到聚合物的ＬＣｓＴ以上时，酰胺键的存在会使　聚合物链之间形成氢键。当降低温度时，这些氢键会　阻止聚合物链的伸展，因此会出现明显的滞后现　象　。而且它们的生物相容性不是很好，从而限制了　它在生物医药方面的应用。　１温度响应性聚合物　温度敏感性聚合物由于在药物释放，催化和细胞　培养等多方面的潜在应用而受到广泛研究。温敏性的　聚合物在水溶液具有低临界溶解温度（ＬＣＳＴ），即在低　温时能够与水形成氢键，从而能够溶解在水中，而温度　升高时，氢键被破坏，聚合物链发生收缩，使聚合物与　水发生相分离。聚Ｎ．异丙基丙烯酰胺（ＰＮＩＰＡＭ）　是　Ｌｕｔｚ等　发展了一类侧链包含有寡聚ＰＥＧ的　温敏性聚合物。它是将寡聚ＰＥＧ甲基丙烯酸酯的单　体进行聚合，由于聚合物主链的疏水性和ＰＥＧ的亲水　性形成平衡，使这类聚合物具有ＬＣＳＴ。其中ＰＥＧ链　发展最早的一类温敏性聚合物。由于ＰＮＩＰＡＭ的　ＬＣＳＴ在３２℃附近，接近于人体温度，且随环境的变化　段越长，其亲水性越好，ＬＣＳＴ越高。将不同长度ＰＥＧ　的单体进行共聚，通过调节共聚单体的比例就可以在　很宽的范围内调节共聚物的ＬＣＳＴ。这类聚合物链之　间没有氢键相互作用，使它具有可逆的相转变。而且　这类非线性的ＰＥＧ聚合物完全是由生物相容性的寡　聚ＰＥＧ构成，由于ＰＥＧ具有非离子性，水溶性，无毒　程度较小，使它被较透彻的研究作为药物载体。例如，　Ｃｈｕｎｇ等　制备了聚甲基１丙烯酸丁酯（ＰＢＭＡ）和　ＰＮＩＰＡＭ的嵌段共聚物，当温度较低时，该共聚物由于　项目来源：山东省科学技术研究与发展指导计划项目（编号：　２ｐＩｌ　ＧＧＢ２２００４）　以及无免疫性等优点，使它也具有良好的生物相容性。　相对于线性ＰＥＧ，这类侧链包含有寡聚ＰＥＧ的聚合物　除了具有温敏性以外，还可以较方便的通过多种聚合　作者单位：２７１　１００　山东省莱芜市，莱芜职业技术学院　医药　笙　书３６卷第１９期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，Ｖｏｌ　３６　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　２９９３　方法，如阳离子、阴离子、开环复分解以及自由基聚合　４刺激响应性微凝胶　的方法得到较高分子量的聚合物。其中自由基聚合，　特别是可控自由基聚合（ＡＴＲＰ，ＮＭＰ，ＲＡＦＴ）是应用最　为广泛的方法。由于在普通自由基聚合中，单体活性　近年来，聚合物微凝胶由于在药物传递，生物材料　和生化分离等多方面的应用，而受到了广泛关注。它　与宏观凝胶和一些胶束体系一样，可以作为药物缓释　的载体。与宏观凝胶相比，纳米凝胶是尺寸在纳米级　的凝胶，可以采用注射的方法，通过增强渗透保留效应　（ＥＰＲ）进入到肿瘤部位，而无需进行手术移植。而且，　不同导致聚合物链之间单体的比例差别较大，使得聚　合物的相变区间会较大，因此需要应用可控自由基聚　合的方法，精确控制聚合物的结构，使聚合物链的组成　较为均一，相变区间变窄。　２　ｐＨ值敏感性聚合物　由于在肿瘤和发炎的部位以及一些细胞器中，ｐＨ　值是偏酸性（５—６）的，人们发展了一类可用于药物载　体的ｐＨ值敏感性聚合物，例如一些以组氨酸，吡啶以　及三级胺为疏水链段的嵌段共聚物。在中性的水溶液　中，该类聚合物为胶束的状态，可包裹一些抗癌药物。　而在酸性条件下，由于Ｎ的质子化转变为亲水性，使　胶束解离，其中包裹的药物被释放出来。除了基于可　滴定基团的ｐＨ值敏感性聚合物，还有一类基于缩醛，　缩酮以及原酸酯基团的酸裂解型聚合物。例如，　Ｇｉｌｌｉｅｓ等¨　’＂　将ＰＥＧ的一端连接上树枝状的大分子，　其表面上通过环状的缩醛键连接一些疏水性的苯环，　由于疏水作用力和相互作用使该聚合物形成胶束。在　酸性条件下，这些缩醛键水解，树枝状分子的亲水性增　加，使胶束解离，实现了对它所包裹药物ＤＯＸ的可控　释放。最近，他还将右旋糖苷进行缩醛化，制成一种酸　敏感的纳米粒子，在酸性的条件下可以释放其包裹的　药物　。Ｈｅｌｌｅｒ等　副将原酸酯键引入聚合物的主链，　合成了四代聚合物，其水解产生的酸可以自催化聚合　物的降解，其凝胶状的材料目前已经应用于眼科治疗。　３　多重刺激响应性聚合物　为了使聚合物具有更好的刺激响应性，人们还发　展了一些具有双重刺激响应性的聚合物。例如，Ｊｉａｎｇ　等【１叫将含寡聚ＰＥＧ的单体和光敏感性单体进行共　聚，得到了具有温度和光双重响应性的聚合物。Ｇａｏ　等Ⅲ　将温敏和ｐＨ值敏感的树枝状分子连接到聚合　物侧链上，使聚合物具有温度和ｐＨ值双重敏感性，在　不同的ｐＨ值下具有不同的相变温度。Ｈｕａｎｇ等¨　』　发展了一类酸裂解型的温敏聚合物，引入酰胺键为温　敏基团，原酸酯键为酸敏基团。将该聚合物连接一段　ＰＥＧ得到嵌段共聚物，升温形成胶束，而在酸性条件　下解离。此外，Ｋｌａｉｋｈｅｒｄ等　发展了一类三重刺激响　应性的嵌段聚合物，以ＰＮＩＰＡＭ作为温敏嵌段，以侧链　含缩醛键的聚合物作为酸敏链段，两链段中间用还原　性敏感的双硫键连接。　它具有较大的比表面积，可以对外界刺激做出迅速响　应，同时具有较快的药物释放速率。相对于胶束体系，　纳米凝胶具有稳定性好，包藏量大等优点，而且既可以　包裹疏水性药物也可以包裹蛋白质，ＤＮＡ等生物大分　子。因此，微凝胶可以作为理想的药物传递体系。　为了应用于药物载体，人们设计合成了一系列刺　激响应性的微凝胶，例如温度、ｐＨ值、氧化还原、生物　分子敏感等。聚Ｎ．异丙基丙烯酰胺（ＰＮＩＰＡＭ）是研究　最为广泛的一类温敏性微凝胶，对其进行修饰，可以有　效的调节其ＬＣＳＴ　，同时盐浓度对其ＬＣＳＴ也有较大　影响　。一些对生物分子如葡萄糖敏感的微凝胶也　被广泛研究。例如将ＮＩＰＡＭ与含有苯硼酸的单体共　聚，可以得到温度和葡萄糖双敏感性的纳米凝胶　引。　由于肿瘤部位和人体正常部位的物理环境不同，　例如ｐＨ偏低以及含有较多的谷胱甘肽等还原性的多　肽，可以设计酸和还原性敏感的微凝胶。例如，Ｍｕｒｔｈｙ　等　反相微乳液聚合的方法合成了一类用缩醛键　交联的聚酰胺类水凝胶和微凝胶，它在ｐＨ＝７．４时比　较稳定，而在ｐＨ＝５时能够发生解离，从而快速释放　其包裹的蛋白质。Ｃｈａｎ等　刮利用ＲＡＦＴ聚合的方法　合成了一种用缩醛键交联的聚酯类纳米粒子，其表面　的ＲＡＦＴ引发剂可以继续引发亲水性的寡聚ＰＥＧ聚　合，得到一种核壳型的纳米粒子，可以包裹释放疏水性　药物。Ｇｒｉｓｅｔ等　用微乳液聚合的方法合成了一种含　缩醛键的甲基丙烯酸类的单体，和少量双甲基丙烯酸　酯的交联剂进行共聚，可以得到一种聚酯类的纳米粒　子。在ｐＨ＝７．４时，粒子是疏水的，粒径在１００　ｎｍ左　右，而在ｐＨ＝５时，缩醛键发生水解，粒子溶胀变成１　０００　ｎｍ，从而使包裹的药物释放出来。Ｏｈ等　利用　反相乳液聚合ＡＴＲＰ的方法合成了双硫键交联的水溶　性微凝胶，在还原性条件如谷胱甘肽的作用下，双硫键　断裂使粒子发生解离。　此外，一些双重刺激响应性的微凝胶也受到了广　泛的研究，例如将丙烯酸和ＮＩＰＡＭ共聚得到的温度和　ｐＨ双重响应性的纳米粒子　。将含ＮＩＰＡＭ的聚合　物用双硫键连接，就可以得到温度和还原性双敏感的　２９９４　河北医药２０１４年１Ｏ月第３６卷第１９期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，Ｖｏｌ　３６　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　微凝胶　…。　５　刺激响应性聚合物作为药物载体的应用前景　１５　Ｈｅｌｌｅｒ　Ｊ，Ｂａｒｒ　Ｊ．Ｐｏｌｙ（ｏｒｔｈｏ　ｅｓｔｅｒｓ）・Ｆｒｏｍ　ｃｏｎｃｅｐｔ　ｔｏ　ｒｅａｌｉｔｙ．Ｂｉｏｍａｃｒｏ—　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００４，５：１６２５－１６３２．　１６　Ｊｉａｎｇ　ＸＧ，Ｌａｖｅｎｄｅｒ　ＣＡ，Ｗｏｏｄｃｏｃｋ　ＪＷ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｉｅ　ｍｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　刺激响应性聚合物在作为药物载体方面有着较广　泛的潜在应用价值。这类聚合物载体可以包裹抗癌药　物，在血液中稳定循环，而在肿瘤部位，由于外界环境　不同，聚合物受到刺激而解离，从而使药物得到可控释　放。用刺激响应性微凝胶来包裹抗癌药物也可以实现　药物在肿瘤部位的可控释放，而且聚合物微凝胶具有　ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏ－ａｎｄ　ｌｉｇｈｔ・ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｏｘ—　ｉｄｅ）一ｂ－ｐｏｌｙ（ｅｔｈｏｘｙｔｒｉ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏ１）ａｅｒｙｌａｔｅ－ｃｏ—ｏ—ｎｉｔｒｏｂｃｎｚｙｌ　ａｅｒｙ—　ｌａｔｅ）ｉｎ　ｗａｔｅｒ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，４１：２６３２－２６４３．　１７　Ｇａｏ　Ｍ，Ｊｉａ　Ｘ，Ｋｕａｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅｒｍｏ—ａｎｄ　ｐＨ—Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　Ｄｅｎｄｒｏｎｉｚｅｄ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｏｆ　Ｓｔｙｒｅｎｅ　ａｎｄ　Ｍａｌｅｉｃ　Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　Ｐｅｎｄａｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｌｙ　（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）Ｄｅｎｄｒｏｎｓ　ａｓ　Ｓｉｄｅ　Ｇｒｏｕｐｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００９，４２：　４２７３４２８１．　１８　Ｈｕａｎｇ　ＸＮ，Ｄｕ　ＦＳ，Ｊｕ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｖｅｌ　ａｃｉｄ—ｌａｂｉｌｅ，ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｐｏｌｙ　（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）ｓ　ｗｉｔｈ　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｒｔｈｏ　ｅｓｔｅｒ　ｍｏｉｅｔｉｅｓ．Ｍａｃｒｏｍｏ１．Ｒａｐｉｄ　包裹量大、稳定性好、可包裹亲水分子等优点，因而更　加受到人们的关注。相信在不远的将来，刺激响应性　聚合物可以作为药物载体应用于癌症的治疗当中。　参考文献　ｌ　Ｇｉｌ　ＥＳ，Ｈｕｄｓｏｎ　ＳＡ．Ｓｔｉｍｕｌｉ—ｒｅｐｏｎｓｉｖｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．　Ｐｒｏｇ　Ｐｏｌｙｍ　Ｓｃｉ。２００４．２９：ｌ　１７３　１２２２．　２　Ｒｉｊｃｋｅｎ　ＣＪＦ，Ｓｏｇ８　Ｏ，Ｈｅｎｎｉｎｋ　ＷＥ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ　ｄｅｓｔａｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｌ—　ｙｍｅｒｉｃ　ｍｉｅｅｌｌｅｓ　ａｎｄ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ　ｂｙ　ｃｈａｎ￣ｎｇ　ｐｏｌｙｍｅｍ　ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ａｎ　ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００７，１２０：１３１—１４８．　３　Ｓｃｈｍａｌｊｏｈａｎｎ　Ｄ．Ｔｈｅｒｍｏ－ａｎｄ　ｐＨ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｉｎ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖ，２００６。５８：１６５５—１６７０．　４　ＳｃｈｉｌｄＨＧ，Ｐｏｌｙ（Ｎ－ｌｓｏｐｒｏｐｙｌａｅｒｙｌａｍｉｄｅ）一Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｐ－　ｐｌｉｅａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，１７：１６３－２４９．　５　Ｃｈｕｎｇ　ＪＥ，Ｙｏｋｏｙａｍａ　Ｍ，Ｏｋａｎｏ　Ｔ．Ｉｎｎｅｒ　ｃｏｒｅ　ｓｅｇｍｅｎｔ　ｄｅｓｉｇｎ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅ—　ｌｉｖｅｒｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏ—ｅｒｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　ｍｉｅｅｌｌｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎ—　ｔｏｒｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６５：９３—１０３．　６　Ｎｅｒａｄｏｖｉｃ　Ｄ，Ｈｉｎｒｉｃｈｓ　ｗＬＪ，Ｋｅｔｔｅｎｅｓ　ＶＡＮ　ＪＪ，ｅｔ　１ａ．Ｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃ—　ｒｙｌａｍｉｄｅ）ｗｉｔｈ　ｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ　ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｓｔｅｒ　ｓｉｄｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ａ　ｎｅｗ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｍａｃｒｏｍｏ１．Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎ，１９９９，２０：５７７－５８１．　７　Ｎｅｒａｄｏｖｉｃ　Ｄ，Ｖａｎ　ｎｏｓｔｕｒｍ　ＣＦ，Ｈｅｎｎｉｎｋ　ＷＥ．Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｍｉｃｅｌｌｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ　Ｓｅｎｓｉｔｉｙｅｎ—　Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｏｏ１，３４：７５８９－７５９１．　８　Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｑｉｕ　ｘ，Ｗｕ　ｃ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｉｌ—ｔｏ—Ｇｌｏｂｕｌｅ　ｎａｄ　ｔｈｅ　Ｇｌｏｂ．　ｕｌｅ‘ｔｏ—Ｃｏｉｌ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）Ｈｏ—　ｍｏｐｏｌｙｍｅｒ　Ｃｈａｉｎ　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｅｕｌｅｓ，１９９８．３１：２９７２’２９７６．　９　Ｌｕｔｚ　ＪＦ，Ａｋｄｅｍｉｒ　Ｏ，Ｈｏｔｈ　Ａ．Ｐｏｉｎｔ　ｂｙ　ｐｏｉｎｔ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｔｈｅｒｍｏｓｅｎ．　ｓｉｔｉｖｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ　ａ　ｓｉｍｉｌａｒ　ＬＣＳＴ：Ｉｓ　ｔｈｅ　ａｇｅ　ｏｆｐｏｌｙ（ＮＩＰＡＭ）ｏ—　ｖｅｒ？Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，２００６，１２８：１３０４６—１３０４７．　１０　Ｌｕｔｚ　ＪＦ，Ｈｏｔｈ　Ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｄｅａｌ　ＰＥＧ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｔｕｎａｂｌｅ　ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒａｄｉｃａｌ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　２．（２．ｍｅ—　ｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ　ａｎｄ　ｏｌｉｇｏ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏ１）ｍｅｔｈａｃｒｙ—　ｌａｔｅ．Ｍａｃｒｕｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，３９：８９３－８９６．　１１　Ｌｕｔｚ　ＪＦ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｌｉｇｏ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏ１）（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅｓ：Ｔｏ．　ｗａｒｄ　ｎｅｗ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｓｍａｒｔ　ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ　Ｐｏｌｙｍ　Ｓｅｉ　Ｐａｒｔ　Ａ　Ｐｏｌｙｍ　Ｃｈｅｍ，２００８，４６：３４５９－３４７０．　１２　Ｇｉｌｌｉｅｓ　ＥＲ，Ｊｏｎｓｓｏｎ　ＴＢ，Ｆｒｅｅｈｅｔ　ＪＭＪ．Ｓｔｉｍｕｌｉ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ　ｏｆ　ｌｉｎｅａｒ—ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，２００４，１２６：　１　１９３６—１　ｌ９４３．　１３　Ｇｉｌｌｉｅｓ　ＥＲ，Ｆｒｅｃｈｅｔ　ＪＭＪ．ｐＨ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ　ｆｏｒ　ｃｏｎ．　ｔｏｒｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ，２００５，１６：３６１－３６８．　１４　Ｂａｃｈｅｌｄｅｒ　ＥＭ，Ｂｅａｕｄｅｔｔｅ　ＴＴ，Ｂｒｏａｄｅｒｓ　ＫＥ，ｅｔ　ａ１．Ａｅｅｔａ１．ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ　ｄｅｘｔｒａｎ：Ａｎ　ａｃｉｄ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉｌａ　ｆｏｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｐ—　ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，２００８。１３０：１０４９４．１Ｏ４９５．　Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，２８：５９７－６０３．　１９　Ｈｕａｎｇ　ＸＮ，Ｄｕ　ＦＳ，Ｃｈｅｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｉｄ—Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｍｉｅｅｌｌｅｓ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　Ｂｌｏｃｋ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｗｉｔｈ　Ｐｅｎｄｅｎｔ　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｏｒ－　ｔｈｏｃｓｔｅｒ　Ｇｒｏｕｐｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００９，４２，７８３￣９０．　２０　Ｋｌａｉｋｈｅｒｄ　Ａ，Ｎａｇａｍａｎｉ　Ｃ．Ｔｈａｙｕｍａｎａｖａｎ　Ｓ．Ｍｕｈｉ—Ｓｔｉｍｕｌｉ　Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｅ　Ｂｌｏｃｋ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　Ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０ｏ９，１３１：４８３０４８３８．　２１　Ｍｏｒｉｍｏｔｏ　Ｎ，Ｗｉｎｎｉｋ　ＦＭ．Ａｋｉｙｏｓｈｉ　Ｋ．Ｂｏｔｒｙｏｉｄａｌ　Ａｓｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒ－　ｙｌ？Ｐｕｌｌｕｌａｎ／Ｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）Ｎａｎｏｇｅｌｓ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００７，　２３：２ｌ７＿２２３．　２２　Ｄａｌｙ　Ｅ，Ｓａｎｎｄｅｒｓ　ＢＲ．Ａ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｐｏｌｙ（Ｎ・ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）ｍｉｅｒｏｇｅｌ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ．　Ｌａｎｇｍｕｉｒ．２０００，１６：ｓ５４６一ｓ５５２．　２３　Ｚｈａｎｇ　ＹＪ，Ｇｕａｎ　Ｙ，Ｚｈｏｕ　ＳＱ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｎａｄ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｐｈａｓｅ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｓｅ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｍｉｅｒｏｇｅｌｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６，７：３１９６－３２０１．　２４　Ｍｕｒｔｈｙ　Ｎ，Ｔｈｎｇ　ＹＸ，Ｓｃｈｕｃｋ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｇｅｌｓ　ｗｉｈｔ　ａｃｉｄ—ｌｂａｉｌｅ　ａｃｅｔｌａ　ｃｒｅｓｓＡｉｎｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００２，１２４：　１２３９８．１２３９９．　２５　Ｍｕｓｈｙ　Ｎ，Ｘｕ　ＭＣ，Ｓｃｈｕｃｋ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｏｆｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ—ｂａｓｅｄ　ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｉｄ—ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ—ｌｏａｄｅｄ　ｍｉｃｒｏｇｅｌｓ．　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，２ｏ０３，１ｏｏ：４９９５－５０００．　２６　Ｃｈａｎ　Ｙ，Ｂｕｌｍｕｓ　Ｖ，Ｚａｒｅｉｅ　ＭＨ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｉｄ．ｃｌｅａｖａｂｌｅ　ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　ｃｏｒｅ．　ｓｈｅｌｌ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｆｏｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｄｒｕｇｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００６，１１５：１９７－２０７．　２７　Ｇｒｉｓｅｔ　ＡＰ，Ｗａｌｐｏｌｅ　Ｊ，Ｌｉｕ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐａｎｓｉｌｅ　Ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｉｎ　Ｖｉｖｏ　Ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ａｎ　Ａｃｉｄ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ．Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　ｈｔｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｅｉｅｔｙ，２００９，　１３１：２４６９－２４７１．　２８　Ｏｈｈ　ＪＫ，Ｓｉｅｇｗａｒｔ　ＤＪ，Ｌｅｅ　ＨＩ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｎａｎｏｇｅｌｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ａｔｏｍ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｒａｄｉｃａｌ　ｐｏｌｙｍｅｒｉａｚｔｉｏｎ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｃａｒｒｉｅｒｓ：　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，ｉｎ　ｖｉｔｏｒ　ｒｅｌｅａｓｅ，ａｎｄ　ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００７．１２９：５９３９－５９４５．　２９　Ｂｒｕｇｅｒ　Ｂ，Ｒｉｃｈｔｅｒｉｎｇ　Ｗ．Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ　ｂｙ　Ｓｔｉｍｕｌｉ—Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｐｏｌｙ　（Ｎ－ｉ８０ｐｍｐｙｌａｅｒｙｌａｍｉｄｅ）一ｃｏ—Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｅ　Ａｃｉｄ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｍｉｃｒｏｇｅｌｓ　ｖｅｒ－　ＳＵＳ　Ｌｏｗ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｗｅｉｇｈｔ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００８，２４：７７６９－７７７７．　３０　Ｍｏｒｉｎｌｏｔｏ　Ｎ，Ｑｉｕ　ｘＰ，Ｗｉｎｎｉｋ　ＦＭ，ｅｔ　ａ１．Ｄｕａｌ　ｓｔｉｍｕｌｉ．ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｎａｎｏ—　ｇｅｌｓ　ｂｙ　ｓｅｌｆ－ｓａｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　ｐｏｌｙｓａｅｃｈａｒｉｄｅｓ　ｌｉｇｈｔｌｙ　ｇｒａｆｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｉｏ１．．ｔｅｒｍｉ．．　ｎａｔｅｄ　ｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｏｓｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）ｃｈａｉｎｓ．Ｍａｅｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，４１：　５９８５－５９８７．　（收稿日期：２０１４—０３—１８）