重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察

中国实验血液学杂志如“Ｍ臼ｆ巧Ｅ印Ｐｒ泐Ｐｎ埘ｆ胁ｍ日幻ｆＤ拶２０１４；２２（２）：３９３—３９８文章编号（Ａｎｉ（：ｌｅＩＤ）：１００９—２１３７（２０１４）０２—０３９３—０６・３９３・・论著・重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症２５例临床观察郑杰，马静瑶，苏雁，杨菁，张瑞东，周翱，吴润晖＋首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，教育部儿科重大疾病重点实验室，儿科学国家重点学科，北京１０００４５摘要本研究旨在通过对国产重组人血小板生成素（ｒｈＴＰ０）治疗儿童重症免疫性血小板减少症（ＩＴＰ）的临床资料分析，探讨儿童患者使用ｒｈＴＰ０的疗效及安全性。采用回顾分析方法，收集北京儿童医院２００９年１２月一２０１２年１１月收入院的２５例予ｒｈＴＰ０治疗（连续１４ｄ）的重症免疫性血小板减少症患儿临床资料。分析ｒｈＴＰＯ治疗儿童重症免疫性血小板减少症的疗效及安全性。结果表明：２５例病例用药前血小板中位数为４×１０９／Ｌ（０×１０９／Ｌ—１０×１０９／Ｌ），用药后最高值中位数为７１×１０９／Ｌ（１４×１０９／Ｌ一４３９×１０９／Ｌ），升至最高值中位时间为１１ｄ（范围３一１５ｄ）。停用ＴＰＯ后，血小板计数逐渐下降。疗效分析显示，完全反应１１／２５例（４４％），有效８／２５例（３２％），无效６／２５例（２４％），总有效率１９／２５（７６％）。对于治疗有效的患者，用药后血小板最高值中位数为１１２×１０９／Ｌ（４３×１０９／Ｌ一４３９×１０’／Ｌ），升至最高值中位时间为１２ｄ（范围７—１５ｄ）；达到有效疗效的平均中位时间为４ｄ（范围１—１１ｄ）。治疗有效者停药２周时平均血小板计数仍显著高于治疗前（Ｐ＜０．０５）。１２例子ｒｈＴＰ０治疗前用足量丙种球蛋白治疗无效的病例，在ｒｈＴＰ０治疗结束后予丙种球蛋白治疗有效。应用ｒｈＴＰＯ治疗期间，２例患者出现轻微不良反应，用药后及随访过程中未发现其他相关副作用。结论：儿童重症ＩＴＰ应用ｒｈＴＰ０治疗安全有效，可以帮助患儿更平稳度过严重出血的危险期，但ｒｈＴＰ０作用不持久，停用后血小板计数逐渐回落，需维持治疗以巩固疗效。关键词中图分类号促血小板生成素；儿童；免疫性血小板减少症Ｒ５５８．２文献标识码Ａｄｏｉ：１０．７５３４以ｉｓｓｎ．１００９—２１３７．２叭４．０２．０２３ＣｌｉｎｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎｉｚｅｄＴｈｒｏｍｂｏｐｉｅｔｉｎｆｏｒＴｒｅａｔｉｎｇ２５ＣｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＳｅｖｅｒｅＩｍｍｕｎｅＴｈｒｏｍｂｏｃＶｔｏｐｅｎｉａＺＨＥＮＧＪｉｅ．ＭＡＪｉｎＲ—Ｙａ０。ＳＵＹａｎ，ＹＡＮＧＪｉｎＲ。ＺＨＡＮＧＲｕｉ—ＤｏｎＲ．ＺＨｏＵＸｕＱｎ。ＷＵＲｕｎ．Ｈｕｉ’Ｈｅｍａｔｏｌｏ鲥ｏｎｃｏｌ０到ＣｅⅢｅｒ，Ｂｅｂ｝ｎｇＫｑＬ曲ｏｒ口ｌｏｑ对ＰｅｄｉｍｎｃＨｅｍⅡｔｏｔｏ蝌ｎｎｄｏｎｃｏｔｏ鲥；ＫｑＬ曲ｏｍｔｏｗｏｊＭａｊｏｒＤｉｓｅｎｓｅｓｔｎＣｈｎｄｒｅｎ，Ｍｉ撕ｓｔｑ１０００４５．（ＭｉｎⅡ’ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｏｊＥｄＭｃｍｉｏｎ；ＮｎｔｉｏＭｔＸｅ》ＤｔｓｃｉｐｔｔｎｅｏｊＰｅｄｉｎｔｒｔｃ５；Ｂｅ日ｉｎｇＣｈｔｌｄｒｅｎ々Ｈｏｓｐｔｍｌ，ＣｎｐｉｔａｌＭｅｄｔｃｎｔＵｎｉｖｅｒｓ吵，ＢｅＵｉｎｇＡＨｔｈｏｒ：ｗＵＲＨｎ－ＨＨｉ，ｓｅｎｉｏｒＰｈｙｓｉｃｉｃｍ，Ｅ－ｍ。ｉｌ：ｒＨｎｈＨｉｗＨ＠ｈｏｎ，ｔｎｉｔ．ｃｏｍＴｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓＡｂｓｔｒａｃｔａｉｍｅｄｔｏｓｅｖｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｔ１１ｅｅｆｆｉｃａｃｖａｎｄｓａｆｅｔｖｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｌｌｉｚｅｄｔｔｌｒｏｍｂｏｐｉｅｔｉｎｓｅｖｅｒｅ（ｒｈＴＰ０）ｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉⅡｌｉｍｍｕｎｅｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏＤｅｎｉａ（ＩＴＰ）．Ａｔｏｔａｌｏｆ２５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｔｌＩＴＰｗｈｏａｃｃｅｐｔｅｄｒｈＴＰ０ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ１４ｄａｖｓｂｅｔｗｅｅｎＤｅｃｅｍｂｅｒ，２００９ａｎｄＮｏｖｅｍｂｅｒ，２０１２ｉｎＢｅｉｉｉｎｇＣｈｉｌｄｒｅｎ毫Ｈｏｓｐｉｔａｌｗａｓｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌ＇ｙａＪｌａｌｙｚｅｄ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｍｅｍｅｄｉａｎｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓｏｆａ１１２５ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍｔｈｅｌｏｗｅｓｔ１ｅｖｅｌ４．０×１０’／Ｌ（０×１０’／Ｌ～１０×１０’／Ｌ）ｔｏｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｌｅｖｅｌ７１×１０’／Ｌ（１４×１０’／Ｌ一４３９×１０９／Ｌ）ｏｎｍｅｄｉａｎｌｌｄａｙｓ（ｒａｎｇｅｆｒｏｍ３ｄａｙｓｒａｔｅｗａｓｔｏ１５ｄａｙｓ）．ＡｆｔｅｒｒｈＴＰＯｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ，ｔｈｅｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｇｒａｄｕａｌｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄ．ｉｎｔ１１ｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｓｈｏｗｅｄｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓＤｏｎｓｅｔｏｒｈＴＰ０Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｗａｓ４４％（１１／２５），ｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｗａｓ３２％（８／２５），ｎｏｎ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｗａｓ２４％（６／２５）ａｎｄｔｏｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ７６％（１９／２５）．Ｔｈｅｐｌａｔｅｌｅｃｏｕｎｔｔ１１ｅｒａＤｖＩ己ａｃｈｅｄｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔ１１２×１０’／Ｌ（４３×ｌＯ’／Ｌ一４３９×１０７／Ｌ）ｏｎｍｅｄｉａｎ１２ｄａｙｓ（ｒａｎｇｅｆ如ｍ７ｄａｖｓｔｏ１５ｐａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｒｈＴＰＯｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｄａｖｓ）．ＴｈｅＤｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｍｅｄｉａｎ４ｄａｙｓ（ｒａＩｌ２ｅｆ而ｍ１ｄａｙｓｔｏ１１ｄａｖｓ）．ＴｈｅｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｄｇｒａｄｕａｌｌｙａｆｔｅｒｔｈｅｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｒｈＴＰ０ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｂｕｔｓｔｉｌｌｓｉｇｌｌｉｆｉｃａｌｌｎｙｈｉｇｈｅｒｌｅｖｅｌ２８ｄａｖｓｍａｎｍｅｂｅＩ－ｏｒｅｔ１１ｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．ｔｏ１２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｄｉｄｎｏｔｒｅｓｐｏｎｄｔｏ—ｖ—ｇｌｏｂｕｌｉｎｂｅｆｏｒｅｒｈＴＰ０ｔｒｅａｔＩＩｌｅｎｔｓｈｏｗｅｄＩｔｉｓｒｅｓｐｏｎｓｅ１一ｇｌｏｂｕｌｉｎａｆｔｅｒｔｈｅｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｒｈＴＰｏｔｈｅｒａｐＶ．２ＤａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄＩＩｌｉｌｄｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ．ａｎｃｏｎｃｌｕｄｅｄｔｈａｔｒｈＴＰ０ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａＩｌｄｓａｆｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｌｌｓｅｖｅｒｅｓｅｖｅｒｅＩＴＰ．Ｉｔｗｉｌｌｈｅｌｐｔｔｌｅｐａｔｉｅｎｔｓｍｏｏｔｌｌｌｙｍｒｏｕｇｈｔｈｅｄａｎｇｅｒｏｕｓｐｅｒｉｏｄｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ，ｂｕｔ血ｅｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｄｅｃｒｅａｓｅｓｇｒａｄｕａｌｌｖａｆｔｅｒｒｈＴＰ０ｄｉｓｃｏ一荩金项日：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１叭１０７１２００１２）；北京市自然科学基金（７１２２０６５）＋通讯作者：吴润晖，主任医师．Ｅ。ｍａｉｌ：ｎｌｎｈｕｉｗｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ２０１３—０５—１６收稿；２０１３一０６—１７接受ｃｏｍ万方数据・３９４・中国实验血液学杂志ＭａｉｎｔｅｎａＩｌｃｅｔｒｅａｔｍｅｍｉｓｎｅｅｄｅｄｔｏｃｏｎｓ０１ｉｄａｔｅｔｈｅ，Ｅ甲日Ｐｍｄ幻ｆ２０１４；２２（２）ｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ．ｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｉｃａｃｙＫｅｙｗｏｒｄｓｔｈ工．ｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ；ｃｌｌｉｌｄｒｅｎ；ｉｍｍｕｎｅｍｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ儿童免疫性血小板减少症（ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙ．ｔ叩ｅｎｉａ，ＩＴＰ）是一类常见的儿童出血性疾病，与成人ＩＴＰ不同，儿童ＩＴＰ多急骤起病，发病前多有感染史，多数患儿可自行缓解，无需住院治疗，但重症患者具有严重出血倾向，常需住院治疗，治疗的主要目的是缩短疾病缓解时间，减少大量出血的风险及后遗症。既往的研究表明，ＩＴＰ的发病主要是由于血小板相关免疫球蛋白介导的血小板破坏增多所致，治疗靶点在于抑制抗体的产生（肾上腺皮质激素）和阻断携带有抗体的血小板在网状内皮系统的破坏（静脉注射丙种球蛋白）。然而，在实际临床工作中，人们经常会遇到在规范应用常规一线治疗（静点激素及丙种球蛋白）后，在临床仍有出血表现或出血表现反复，外周血小板计数持续低于正常的重症患者。对于这类病人，人们只能选用二线治疗方案，诸如环孢素Ａ、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等，但这些治疗并不能在短期内缓解临床出血症状。近年来，随着对ＩＴＰ发病机制的深入研究，人们发现ＩＴＰ患者同时还存在血小板生成障碍，因此促进血小板生成的药物（促血小板生成剂）作为新的ＩＴＰ治疗药物被逐步重视。我国市场上应用的促血小板生成剂主要是ｒｈＴＰ０。成人应用ｒｈＴＰＯ治疗ＩＴＰ的研究结果是令人鼓舞的。然而，没有儿童ＩＴＰ应用ｒｈＴＰＯ治疗的详实资料报道。本研究拟观察ｒｈＴＰＯ对儿童重症ＩＴＰ患者的治疗疗效，为临床应用促血小板生成药物治疗儿童ＩＴＰ提供经验总结。材料和方法对象北京儿童医院自２００９年１２月到２０１２年１１月间收治人院的同意接受ｒｈＴＰ０治疗的重症ＩＴＰ患者。人选标准：①年龄大于２岁小于１４岁；②符合特发性ＩＴＰ诊断标准：除外自身免疫性疾病、感染相关性血小板减少、淋巴增殖性疾病、免疫缺陷病等继发性血小板减少性疾病；③符合重症ＩＴＰ诊断标准：血小板计数最低小于１０×１０９／Ｌ，且就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量；④激素和丙种球蛋白等一线用药治疗无效；⑤肝肾功能无明显异常，无严重心肺功能障碍；⑥患者同意并签署应用ｒｈＴＰＯ的知情同意书。排万方数据ｌ，Ｅ印．Ｈｅ，ｎｏ￡ｏＺ２０１４；２２（２）：３９３—３９８除标准：存在可加重血小板减少症的任何其他病情；正规糖皮质激素和丙种球蛋白治疗无效但疗程不足４周；现有急性感染；有血栓病史者。药物及其用法ｒｈＴＰ０由沈阳三生制药股份有限公司生产，７５００ｕ／支。ｒｈＴＰｏ皮下注射３００ｕ／ｋｇ，疗程１４ｄ。若未达１４ｄ出现ｗＨ０的不良反应分级标准３级以上的反应者则停止继续给药。观察项目和指标每日观察生命体征，监测全血细胞计数，用药前后分别进行尿常规、便常规、肝肾功能、血小板形态及凝血功能检查；开始应用试验药物后随时记录出现的任何不良反应。临床反应评价疗效标准参照第二届全国血液学学术会议拟定的ＩＴＰ疗效标准‘１Ｊ：（１）完全反应（ＣＲ）：治疗后血小板计数≥１００×１０９／Ｌ且没有出血；（２）有效（Ｒ）：治疗后血小板计数≥３０×１０９／Ｌ，并且至少比基础血小板数增加２倍，且没有出血；（３）无效（ＮＲ）：治疗后血小板计数＜３０×１０９／Ｌ或者血小板计数增加不到基础值的２倍或者有出血；（４）复发：有以下情况之一者：①患者治疗有效（Ｒ）后，血小板计数低于１００×１０９／Ｌ或者出血；②患者治疗有效（Ｒ）后，血小板计数低于３０×１０９／Ｌ或者血小板计数不到基础值的２倍或者有出血。有效相关因素分析分析性别、年龄、病程、出血程度及部位、治疗前血小板数量、骨髓情况、既往治疗（既往丙种球蛋白及激素治疗效果）与疗效的相关性。安全性分析分析ｒｈＴＰ０对白细胞、血红蛋白、肝。肾功能、胆红素、凝血功能的影响；注意有无骨髓纤维化、静脉血栓栓塞等远期并发症出现；记录不良反应种类及发生时问。统计学处理由于各项疗效指标为非正态分布，数据均以中位数表示，并采用ＳＰＳＳ软件进行秩和检验统计分析。结果一般资料共收集病例２５例，具体病例资料见附表。２５例中重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症２５例临床观察Ｔａｂｌｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ・３９５・ｉｎｆｂｍａｔｉｏｎａｎｄｔｌｌｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｍ明ｃｙｏｆｐａ６ｅｎｔＳ、ｖｉｔｈＩＴＰ＋Ａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｈａｄｂｍｉｓｅ，ｐｅｔｅｃｈｉａａｎｄｏｒａｌｍｕｃｏｓａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｆ：ｆｅｍａｌｅ．Ｍ：ｍａｌｅ．Ｙ。：ｙｅａｒ．ｍｏｎ：ｍｏｎｔｈ．ｗｋ：ｗｅｅｋ男：女为１４：１１，中位年龄７．３岁（范围１．１７岁一１１．９２岁），其中急性ＩＴＰ１４例，持续性ＩＴＰ３例，慢性ＩＴＰ８例，中位病程分别为６．５周（范围４—１２周），８个月（范围４—１０个月）和２４月（范围１２—６０月）。用药前血小板中位数为４×１０９／Ｌ（０×１０９／效６／２５例（２４％），总有效率７６％（１９／２５）。无效者Ｐｌｔ最高值中位数为２２．５×１０９／Ｌ（１４×１０９／Ｌ一２８×１０９／Ｌ），而有效者Ｐｌｔ最高值中位数为１１２×１０９／Ｌ（４３×１０９／Ｌ一４３９×１０９／Ｌ），其中完全反应者及有效反应者Ｐｌｔ最高值中位数分别为１６４×１０９／Ｌ（１０１×１０９／Ｌ一４３９×１０９／Ｌ）和５５×１０９／Ｌ（４３×１０９／Ｌ一８０Ｌ一１０×１０９／Ｌ），用药后最高值中位数为７１×１０９／Ｌ（１４×１０９／Ｌ一４３９×１０９／Ｌ），升至最高值平均中位时间１１ｄ（范围３—１５ｄ）。中位观察时问６８周（范围２—９４周）。疗效完全反应１１／２５例（４４％），有效８／２５例（３２％），无×１０９／Ｌ）。治疗完全有效者Ｐｌｔ达到最高值的平均中位时问为１２ｄ（范围７—１５ｄ），达到有效疗效者Ｐｌｔ平均中位时间为４ｄ（范围１一“ｄ）。完全反应者、有效反应者及全部治疗有效患者Ｐｌｔ中位数变化的趋势如附图所示。治疗有效者停用ＴＰＯ后７万方数据・３９６－中国实验血液学杂志，Ｅ妒虢ｍ口肋ｆ２０１４；２２（２）ｄ，Ｐｌｔ中位数为４１×１０９／Ｌ（范围１—３１０×１０９／Ｌ，剔除２例停药１周内应用丙种球蛋白的病例数据），较相应最高值中位数降低４６×１０９／Ｌ（范围７—３２３×１０９／Ｌ），较其相应最高值中位数下降５０％（范围６．９％一９７．８％）；停用ＴＰＯ后１４ｄ，Ｐｌｔ中位数为３４×１０９／Ｌ（范围２—２６３×１０９／Ｌ，剔除４例停药２周内应用丙种球蛋白的病例数据）。ＴＰＯ治疗结束后，有１８例患儿再次接受了丙种球蛋白治疗，其中２例在停用ＴＰＯｌ周内复用丙种球蛋白，ｌ例为有效反应，１例无效。另有１６例在ＴＰＯ治疗结束１周后予丙种球蛋白治疗，１１例有效（６例完全反应、５例有效反应），５例无效。有效者治疗反应约可维持２—４周。（ＡＰＣ）捕获后，分解为多肽成分，并与Ⅱ型ＭＨＣ分子共表达在ＡＰＣ表面，通过ｃＤ４０及其配体ＣＤ４０Ｌ（ＣＤｌ５４）活化Ｔ辅助细胞（ｒｒ｝ｌ细胞），后者产生细胞因子促进Ｂ细胞的分化与产生抗体，这些自身抗体包被血小板后，被巨噬细胞识别，激活巨噬细胞酪氨酸激酶Ｓｙｋ，导致对血小板的吞噬破坏。当破坏程度大于骨髓血小板生成时，则导致ＩＴＰ疾病的发生‘４。。因此，人们选择糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白治疗ＩＴＰ。实践中，人们发现多数儿童Ｉ呻对上述治疗有迅速的治疗反应，但约２０％病人无效或暂时有效，最终进展为慢性ＩＴＰ。随着对ＩＴＰ机制的研究深入，人们发现ＩＴＰ患者体内存在直接溶解血小板的细胞毒Ｔ细胞及ＮＫ细胞，并且巨核细胞和前体巨核细胞表面存在与血小板相同的抗原簇，它们同样被自身抗体识别并导致了巨核细胞生成、成熟、释放的异常¨Ｊ。巨核细胞的超微结构分析则提示，慢性ＩＴＰ患者中８０％的成熟巨核细胞有凋亡或旁凋亡现象‘６】。●ｉＦｉｇＩｌｒｅ．ＣｈａｎｇｅｔｅｎｄｅｎｃｙｏｆｍｅｍａｎｐｌａｔｅＩｅｔｃｏｕｎｔｄｕｒｉｎｇ众所周知，骨髓中造血干细胞分化为前体巨核细胞、再分化为成熟巨核细胞，成熟巨核细胞释放血小板入血。促血小板生成素（ＴＰＯ）是体内调节血小板生成最重要的细胞因子，它涉及了所有巨核细胞ｔＩ怕臼ｎｅｎｔ．安全性用药期间有２例患者出现轻度不良反应。１例患者在使用中出现头痛伴轻度血压升高，未予特殊处理，停药后症状逐渐消失。另１例患者于ＴＰ０使用后第６天头面部出现皮疹，稍高出皮面，直径约０．５ｃｍ，无融合，无明显瘙痒感，无发热，未予特殊处理，于ＴＰＯ使用后的第１２天消失。使用中未见寒战、嗜睡、严重过敏样反应、乏力等不良反应。用药后观察４周，ｗＢＣ数、血红蛋白、胆红素、肝功能、肾功差异。中位随访时间６８周（范围２—９４周），未见的生成血小板阶段，同时维持细胞存活、细胞周期、控制细胞凋亡＂１。当机体内血小板水平降低时，机体可以通过上调ＴＰＯ表达水平而增加血小板的生成释放，从而达到血小板水平的稳态。但相关研究表明，相对于再生障碍性贫血等患者血浆ＴＰＯ水平的升高，ＩＴＰ患者血浆中ＴＰＯ的有效浓度却与正常人相同或轻微升高旧Ｊ，这为ＴＰＯ及ＴＰＯ受体激动剂治疗ＩＴＰ提供了理论基础。如今，ＴＰＯ的生物制剂能、凝血功能（门、Ａｍ、纤维蛋白原）均无显著性及ＴＰＯ受体激动剂（ＴＲＡ）已应用于临床治疗，且ＴＰＯ及ＴＲＡ作为一类促进血小板生成的药物，已由第１代的ＰＥＧ—ｒｈＭＧＤＦ（已退出临床试验）和ｒｈＴＰＯ发展到最新的第２代Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ和Ｅｌｔｒｏｍｂ叩ａｇ，并在成人慢性难治性ＩＴＰ（ｃ／ＲＩｒｌｌＰ）的Ⅲ期临床试验中证实了它们的有效性和安全性∽一８１。ＡｓＨ２０１１关于ＩＴＰ临床实践指南中已建议将ＴＲＡ用于成人骨髓纤维化、静脉血栓栓塞等晚期并发症。讨论ｃ／ＲＩ仲的二线治疗¨引，但关于ｒ１１ＰＯ治疗儿童ＩｒＩＰ２００９年，国际ＩＴＰ工作组正式将免疫性血小板减少性紫癜及特发性血小板减少性紫癜统一为免疫性血小板减少症（ｉｍｍｕｎａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ），仍简称的疗效及安全性的报道并不多见。仅有的３项研究证实，ｒｈｒｌｌＰＯ治疗实体肿瘤患儿接受化疗后的血小板减少症及Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ治疗儿童慢性ＩＴＰ是安全有效的‘２０。２２｜。１１１Ｐ旧Ｊ。既往的研究认为，本病是一种免疫介导的血小板减少综合征，自身抗体介导的血小板破坏是经典的ＩＴＰ发病机制∞Ｊ。血小板抗原被抗原提呈细胞儿童免疫性血小板减少症的发病特点与成人不同，多数患者的发病与感染或接种疫苗后产生的免万方数据重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症２５例临床观察・３９７・疫紊乱相关，病程相对较短，２／３以上的病例在６个相应最高中位值下降４６×１０９／Ｌ（范围７—３２３×１０’／Ｌ），其下降百分比可达５０％（范围６．９％一月内自发缓解。症状和体征在个体问差别较大，很多患儿无症状或只有轻微皮肤出血，而有的则有严重出血，如消化道出血、广泛皮肤黏膜出血、颅内出血。严重出血更多发生于血小板＜１０×１０９／Ｌ的患儿（证据Ⅲ级），此类患者应当给予药物治疗。但在９７．８％），提示ｒｈＴＰ０作用维持时间短，停用ｒｈＴＰｏ后Ｐｌｔ计数会逐渐下降，如需实现持久有效的治疗，则需进一步的维持治疗。而停用ＴＰ０后１４ｄ的数据则表明，治疗有效患者在停用ｒｈＴＰＯ治疗后２周时，Ｐ１ｔ计数（中位数３４×１０９／Ｌ），虽较治疗期的最高值（中位数１１２×１０９／Ｌ）明显下降，但较治疗初期（中位数４×１０９／Ｌ）明显升高（Ｐ＜Ｏ．０５）。此外，虽临床上，某些重症ＩＴＰ患儿接受规范一线治疗后，仍有出血表现，而利妥昔单克隆抗体、环孢素Ａ等二线治疗，起效时间均相对缓慢，难以满足临床需要。已有多篇文献报道，ＴＰ０及其类似物可以在短期内提升成人ＩＴＰ患者血小板水平。因此，本研究从儿童重症ＩＴＰ的治疗人手，在激素维持治疗的基础上，予ＴＰ０治疗，比较ＴＰ０治疗前后患儿出血倾向好转及血小板数目增长情况，同时监测ＴＰ０的副作用，为临床应用促血小板生成药物治疗儿童ＩＴＰ提供经验总结。然全部２５例病例在ＴＰｏ治疗前对足量丙种球蛋白的治疗均无效，但在ＴＰ０治疗结束后，有１８例患儿再次接受了丙种球蛋白治疗，１２例治疗有效，有效率达６６．７％，其中有２例在停用ＴＰＯｌ周内复用丙种球蛋白，１例达到有效反应，１例无效。其余１１例治疗有效的患者中有６例为完全反应，５例为有效结果显示，ＴＰ０可以有效的提高血小板的计数，对激素及丙种球蛋白反应欠佳的重症患者应用ＴＰ０治疗后，总有效率可达７６％，完全反应率可达４４％。治疗有效患者血小板计数中位数曲线下面积可达７４９．２５，此有效率及血小板计数的平均曲线下面积与既往报道的ＴＰ０治疗成人ＩＴＰ的结果相仿心３’２４反应，但丙种球蛋白的治疗反应亦不持久，约可维持２—４周。目前尚不清楚应用ｒｈＴＰＯ后，为什么再次应用丙种球蛋白治疗有效。结合本组数据分析，ｒｈＴＰ０治疗疗效在性别、年龄、病程及病情方面无明显差异，考虑后期应用丙种球蛋白治疗有效，也许与患者渡过急性期后骨髓增生情况及机体免疫状态有所改进相关，需待进一步增加病例观察分析。总之，ｒｈＴＰＯ可以在短期内一过性提升ＩＴＰ患Ｊ。最近，ＩＴＰ国际工作组的共识报告将ＩＴＰ按起病时问分为３个阶段：新诊断的ＩＴＰ（＜３个月）、持续性ＩＴＰ（３个月一１年）和慢性ＩＴＰ（＞１年）。１ｏ。根据此标准，在本研究中，新诊断的病例的有效率为者Ｐｌｔ的计数，有效率高，安全性好，可用于激素及丙种球蛋白治疗无效的儿童重症免疫性血小板减少症的治疗，对帮助患儿顺利度过严重出血的危险期有积极作用。７１．４％（１０／１４），而慢性病例总有效率为７５％（６／８），两组之问没有显著性差异（Ｐ＝０．８６）。小于３岁幼儿有效率１００％（５／５），３—６岁学龄前儿童有参考文献ｌ杨仁池．免疫性血小板减少症的命名、定义与疗效评价的标准化．ＩｆＩ华ｍ液学杂志，２００９；３０（３）：２１５—２１６．２ＲｏｄｅｇｈｉｅｍＦ，ＳｔａｓｉＲ，Ｇｅｍｓｈｅｉｍｅｒ效率６６．７％（４／６），大于６岁学龄儿童有效率７１．４％（１０／１４），３组之问没有显著性差异（Ｐ＝０．９３）。因此，无论急性或慢性病例，无论患儿年龄大小，应用ＴＰ０均可以得到一定的疗效。其次，本研究对用药后血小板计数情况进行了严密监测。结果显示，治疗有效者予ｒｈＴＰＯ治疗的起效中位时间数为４ｄ（范围ｌ一１１ｄ），达到最高值的中位时间为１２ｄ（范围７—１５ｄ）。在完全反应组中，起效时间小于５ｄ的患者占７７．８％（７／９），而在有效反应组中，相应比率为３７．５％（３／８），两者之间具有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５），说明ｒｈＴＰ０可以在３—５Ｔ，“以ＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆＩｅ卜ｍｉｎｏｌｏｇｙ，ｄｅｆｉｎｉｎｏｎｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｃ“ｔｅｒｉａｉｎｉｍｍｕｎｅｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏｐ昏ｎｉ。ｐ“ｒｐｕｒａｏｆａｄｕｌｔｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅ“：ｒｅｐｏｒｔｆｍｍｉｎｇ３ａｎｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌｗｏｒｋ—ｇｍｕｐ．Ｂ１００ｄ，２００９；１１３（１１）：２３８６—２３９３．ＡｎｌｊｐＪａｌｅｌｅ￡ａｎｔｊｂｏｄｊｅｓｉｎｃｈｒｏｎｊｃｊｍｍｕｎｅｌｈｒｏｍｂ０８ｙｔｏ＾ＭｃＭ川ａｎＲ．ｐｅｎｉａａｎｄｔｈｅｉｒｍｌｅｉ“ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｓｔｎｌｃｔｉｏｎａｎｄｄｅｆｅｃｔｉｖｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ０ｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈ４ＳｅｍｐｌｅＡｍ，２００９；２３（６）：１１６３—１１７５．Ｊｗ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎ【培ｅｎ—ｐｒｅｓｅｎｔｉ“ｇｃｅｌｌｓ，Ｔｃｅｌｌｓ，ａｎｄｉｍ’ｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ：ｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｍｍｕｎｅｔｈｍｍｂｏｃｙ—ｔｏｐｅｎｉａ．Ｈｅｍａｔｏｌ１１９２．５０ｌｓｓｏｎＢ，ＡｎｄｅｒｓｓｏｎＰ，ＪｅｍａｓＭ，甜ⅡＺ．Ｔ—ｃｅＵ・ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉ－ｔｙ０ｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｎｈＡｍ，２００９；２３（６）：１１７７—ｄ内升高Ｐｌｔ计数，从而缩短严重血小板减少的时问，降低ＩＴＰ患者严重出血的危险。若应用ｒｈＴＰＯ治疗５ｄ仍未见起效，则治疗后最终达到完全治疗反应的可能性会明显降低。此外，随访数据表明，停用ｒｈＴＰＯ后７ｄ，Ｐｌｔ较ｔｏｗａｒｄｐｌａｔｅＩｅｔｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ．Ｎａｔ６Ｍｅｄ，２００３；９（９）：１１２３—１１２４．Ｒ，ＷａｎｇＬ，ＴｏｍｅｒＡ，ｅ￡ｏＺ．ｂｙａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｆｉｎＶｉｔｒｏＭｃＭｉｌｌａｎｍｅｇａｋ８ｒｙｏｃｙｔｅｐｍｄｕｃｔｉｏｎｆｍｍａｄｕｌｔ万方数据・３９８・ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｍｎｉｃＩＴＰ．Ｂ１００ｄ，２００４；１０３（４）：１３６４一１３６９．７Ｈｏｕｗｅｒｚ巧ｌＥＪ，ＢｌｏｍＮＲ，ｖａｎｄｅｒＷａｎｔＪ儿。，“ｏＺ．Ｕｌｔｒａｓｔｎｌｃｔｕｒａｌｓｔｕｄｙｓｈｏｗｓｍｏｒｐｈｏｌｏ百ｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐａｒａ＿ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕ卜ｐｕｒａ．Ｂ１００ｄ，２００４；１０３（２）：５００—５０６．８ＫａｕｓｈａｎｓｋｙＫ．ＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅＩｉｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９８；３３９（１１）：７４６—７５４．９ＬｉＪ，Ｙａ“ｇＣ，ＸｉａＹ，ｅ￡以ＴｈｍｍｂｏｏｙｔｏＰ朗ｉａｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｄｅｖｅｌ—ｏＰｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｍｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００１；９８（１２）：３２４１—３２４８．１０ＢａｓｓｅｒＲＬ，ＯＦｌａｈｅｒｔｙＥ，ＣｒｅｅｎＭ，以ｏｆ．ＤｅｖｅＩｏｐｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｙｔｏ—ｐｅｎｉａｗｉｔｈｎｅｕｔｒａｌｉｚｉ“ｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｌｉｎａｎｅｒｍｕｌｔｉｃｙｃｌｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｓｕｐｐｏｎｅｄｂｙｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｇｍｗｌｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆａｃｆｏｒ．Ｂ１００ｄ，２００２；９９（７）：２５９９—２６０２．１ｌＧｅｒｓｈｅｉｍｅｒＴＢ，ＰｕＵａｒｋａｔＶ，ＳｅｎｅｃａＦＭ，以Ⅱｆ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡＭＧ５３１ｅｍｃａｃｙｉｎｓｐｌｅｎｅｃｔｏｍｉｚｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍ—ｂｏ。ｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕ。ｐｕＩ甚（ＩＴＰ）ｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｓｆｕｄｙ．Ｂ１００ｄ，２００７（Ｓ“ｐｐｌ）；１１０：８ａ．１２ＫｕｔｅｒＤＪ，ＢｕｓｓｅｌＪＢ，ＳｅｎｅｃａｌＦＭ，以ｎｆ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡＭＣ５３１ｉｎｎｏｎｓｐｌｅｎｅｃｔｏｍｉｚｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｉｍｍｕｎｅｔｈｍｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００７；１１０（ｓｕｐｐｌ）：１７３ａ．１３ＢｕｓｓｅｌＪＢ，ＣｈｅｎｇＣ，ＳａｌｅｈＭ，ｅ￡。Ｚ．ＥｌｔｍｍｂｏｐａｇｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｄｉｏｐａＩｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ．ＮＥ“ｇｌＪＭｅｄ，２００７；３５７（２２）：２２３７—２２４７．１４ＢｕｓｓｅｌＪＢ，ＰｍＶａｎＤ，ＳｈａｍｓｉＴ，以Ⅱｆ．ＥｆｋｃＩｏｆｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇｏｎｐｌａＩｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｕｒｉ“ｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｍｎｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐ“ｒｐｕｒａ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂＩｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ．ｃｏｎ．ｔｍＩｌｅｄｔｒｉａＩ．Ｌａｎｃｅｔ，２００９：３７３（９６６４）：６４ｌ一６４８．１５ＢｕｓｓｅｌＪＢ，Ｃｈｅ“ｇＧ，ＫｏｖａｌｅｖａＬ，以ⅡＺ．ＩＪ０“ｇ—ｔｅ瑚ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｍｃａ—ｃｙｏｆｏｒａｌｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｆｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉ。ｐｕ。ｐｕｒａ（ＩＴＰ）：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｄａｔａｈＤｍｔｈｅＥｘ一万方数据中国实验血液学杂志－，Ｅ甲胁，加幻２２０１４；２２（２）‘ＩＥＮＤＳｔｕｄｙ．Ｂ１００ｄ，２００７；１１０：１７４ａ．１６ＢｕｓｓｅｌＪＢ，ＫｕｔｅｒＤＪ，ＰｕｌｌａｒｋａｔＶ，“。ｆ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｎｌｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒｏｍｉｐｌａｓｔｉｍｉｎｔｈｍｍｂｏｏｙｔｏｐｅｎｉ。ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃＩＴＰ．Ｂｌｏｏｄ，２００９：１１３（１０）：２１６ｌ一２１７１．１７Ｇａｍｏｃｋ—ＪｏｎｅｓＫＰ．Ｅｌｔｍｍｂｏｐａｇ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔ—ｒｅ—ｆｈｃｔｏｒｙｃｈｒｏｎｉｃｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｌｈｍｍｂｏｏｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｄｎｌｇｓ，２０ｌｌ；７ｌ（１０）：１３３３—１３５３．１８ＫｕｔｅｒＤＪ，ＧｅｒｎｓｈｅｉｍｅｒＴＢ．‘ｒｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｃｈｍｎｉｃｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｏｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｈｅｍａｔｏｌ０ｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，２００９；２３（６）：１１９３—１２１１．１９“ｅｂｍａｎＨＡ，ＰｕＩｌａｒｋａｔＶ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｔｈｅｅｒａｏｆｔｈｍｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｍｉｍｅｌｉｃｓ．ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＡｍＳｏｃＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｍｇｒａｍ，２０１１；２０１１：３８４—３９０．２０ＡｎｎｅＬＡ“ｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ｖｉ唱ｉｎｉａＤａｖｅ“ｐｏｒｔ，ＭａｒｙＡｎｎＢｏｎｉｌｌａ，甜ｎＺ．ＰｈａｓｅＩｃｌｉｎｉｃａｌ，ｐｈａｎＴｌａｃｏｌｏｇｉｃ，ａＪｌｄｂｉｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎａＩｌｄｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉ“ｇｆａｃｔｏｒｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｒｅｃｅｉｖｉ“ｇｉｆｏｓ—ｆａｍｉｄｅ，ｃａｒｂｏｐＩａｔｉｎ，ａｎｄｅｔｏｐｏｓｉｄｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｒｅｃｕｎ－ｅｎｌｏｒｒｅ—ｆｈｃｔｏｒｙｓ０１ｉｄｔｕｍｏｒｓ：ａＣｈｉｌｄｒｅｎ奄０ｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｅ。ｐｅｒｉｅｎｃｅ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５；１１（７）：２６４４—２６５０．２１ＥｌａｌｆｙＭｓ，ＡｂｄｅｌｍａｋｓｏｕｄＡＡ，ＥｌｔｏｎｂａｒｙＫＹ．Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍｉｎｃｈｉｌ．ｄｒｅｎｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＩＴＰ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｍｌｌｅｄｓｔｕｄ—ｙ．ＡｎｎＨｅｍａｔｏｌ，２０ｌ】；９０（１１）：１３４１—１３４４．２２ＢｕｓｓｅｌＪＢ，ＢｕｃｈａｎａＪｌＧＲ，ＮｕｇｅｎｔＤＪ，ｅ￡ｏＺ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ．ｂｌｉｎｄｓｔｕｄｙｏｆｍｍｉｐｌｏｓｔｉｍｔｏｄｅｔｅｍｉｎｅｉｔｓｓａｆｅＩｙａｎｄｅｍｃａｃｖｉｎｃｈｉｌ—ｄｒｅｎｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ（ＩＴＰ）．Ｂｌｏｏｄ，２０１１；１１８（１）：２８—３６．２３王饽杰，杨ｆ：池，邹萍，等．重组人血小板生成素治疗特发性『ｆｉＬ小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验．血栓与止血学，２０１０；１５（４）：１４９一１５７．２４赵永强，王庆余，翟明，等．重组人血小板生成素治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的多中心临床试验．中华内科杂志，２００４；４３（８）：６０８—６１０．重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

郑杰， 马静瑶， 苏雁， 杨菁， 张瑞东， 周翾， 吴润晖， ZHENG Jie， MA Jing-Yao， SU Yan，YANG Jing， ZHANG Rui-Dong， ZHOU Xuan， WU Run-Hui

首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心,儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室,教育部儿科重大疾病重点实验室,儿科学国家重点学科,北京100045中国实验血液学杂志

Journal of Experimental Hematology2014,22(2)

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