结核病研究进展及热点

６　实用医学杂志２００２年第ｌＢ卷第１期　结核病研究进展及热点　端木宏谨赵雁林　结核病是由结核分支杆茵引起的传染性疾病，在与结核分支杆茵接触中有一半人会被感染，已经感染结核茵　的人．终生都将有成为结核病患者的危险性，在结核茵感染者中有１０％的人会发病ｒ　。当前全球１／３的人已感染　了结核病茵，每年有８Ｏ０万新发结核病患者，有３００万人死于结核病　－，结核病是当夸世界单一致病茵死亡率最　高的疾病ｌ　，它占世界总死因的第７住　，每年固结核病而死亡的人数，相当于一年中每小时撞毁一架波音７４７　伤亡的人数。尽管结核病给人类生命带来如此巨大的负担，但Ａ－４ｆｌ现在时结核茵致病、耐药、毒力等的分子机制　却知之不多。科学技术的发展继续为结核病控制带来新的前景，人们将进一步分析结核茵基因组的结构和功能，　一旦获悉蕴藏在鲒核杆菌基因纽中的绝大多数遗传信息，它们的破译将套为结核病的诊断、新药物的研制和新疗　法的探索带来一场革命　：　未来若干年内将进一步加强开展应用性和有关的基础、临床研究，在预防方面着重于：病例发现水平的提高，　人群中流行病学疫情变化的监测，结核分支杆茵耐药性监测，时流动人口结核病监测新疫苗的研制和开发，人类　免疫缺陷病毒和结核的相关性，结核病控制策略以厦费用效益分析等等；在临床方面着眼于：耐多药结核病的治　疗，新型有效的药物缩短化疗时间，免疫制荆甚至基因治疗的引入，化疗方案的进一步优化，敏感、快速的结核病　诊断方法的探求厦高特异性、敏感的分子生物学快速诊断手段的确立；在基础方面注重：致病机制、毒力、耐药基　因的探讨厦其影响因素，休眠茵的分子生物学特性，复发和难治肺结核产生的细茵和免疫学机制，新型抗结棱药　物和抗结核药物复合制剂的研究与开发等。　１结构和功能基因组学　结核分支杆茵Ｈ３７Ｒｖ基因蛆初步分析结果的，厶＼布ｌ４ｌ，标志着结核杆茵研究进入了结构和功能基因组学时代，　这将推动结核分支杆茵基因功能的研究，在其基因蛆中蕴藏着结核杆茵的绝大多数遗传信息，它们的破译将套为　结核病的诊断、新药物的研制和新疗法的探索带来一场革命一虽然人们早已推测结核茵细胞壁是毒力的重要因　素，然而一直缺乏遗传学证据　Ｃｏｘ等　用突变小鼠ＰＰｓ启动子、ｆａｂＤ２８和ｍｍｐＬ７基因的方法，使结棱杆茵不能　合成或运输与细胞壁形成相关的脂质（ＰＤＩＮ），结果发现，结核茵不能在肺中生长，这可能是ＰＤ珊调节细胞壁的　渗透性或ＰＤＩＭ分泌到宿主中时毒力作用非常重要的缘故　结核杆菌致病需要在慢性感染期内，在宿主体内持　续生长、繁殖．聚集吞噬细胞和淋巴细胞形成肉芽肿，只有两者作用平衡才能保证共同的存在。Ｍａｒｉａｎｉ等　通过　时结核茵Ｈ３７Ｒｖ在体内、外基因表达的观察发现，ＭＴＩＯＳａ，３ＫＤａ，ａｈ　，ｓｉ　，ＫａｔＣ等基因在体内外都表达；ａｇＳＳＢ，　Ａｇ８５Ｃ，ｍｐＶ，ＥＳＡＴ６等仪在体外培养中表达；而Ａ异８５Ａ，ｍｐＢ　ｐａｈ　ｉｎｖＡ和ｉｎｖＢ等仅在吞噬细胞内表达。鉴别结核茵　在人体吞噬细胞内外的表达情况，可以增加人们对宿主一病原体相互作用的了解，有助于了解细菌在体内外生长　和繁殖的必需因素一总体上来讲，结核分支杆茵的致病机制仍然不甚清晰　功能基因组学的研究将为结核茵的　致病机制、宿主免疫机制、快速诊断、免疫治疗、基因治疗等等带来新的契机。　２耐药结核病　结核病及耐药结核病人数量的增加与如下因素的相互作用有关：卫生机构的不健全，结棱病控制经费的减　少；在工业化国家社会服务的减少，导致贫困和无家可归人数的增加；饥荒、战争、自然灾害、城市中的贫困人　；　医生的不当处治．病人的依从－　差，ＨＷ流行，人口动力学改变例如人口增加等。耐药问题是我国结核病控制的　主要限制性因素　近年来许多学者做了大量的工作采研究结核杆茵的耐药机制并鉴别出了一些相关基因。研究表明，ＩＮＨ的　耐药性归因于ＫａｔＧ，ｉｎｋ＆．ａｈｐＣ基因突变的相关性分别为４２％～５８％，２１％～３４％，１Ｏ％～ｌ５％，ＫａｓＡ突变羊尚　无统计结果；利福平耐药株ｍｐＢ基因的突变率选９６％，吡嗪酰胺耐药株ｐｎｅＡ的突变率为７２％～９７％；乙胺丁醇　耐药株ｅｍｂＣＡＢ突变率为４７％～６５％；链霉素耐药株ｒｉｐｓ和ｒｐｓＬ的突变率选７０％；喹诺酮类药物耐药株ｇｙｒＡ突变　率为７５％～９４％【　吡嗪酰胺耐药除与Ｐｚａｓｅ有关外，与耐吡嗪酰胺茵株不能将ＰＺＡ转运入细胞内有关　Ｊ。　当前时结核病的治疗需要患者联合用药至少６个月，尽管方案是有效的，但是由于不良的依从性致使不能完　成治疗和耐药性的产生，因此，发展一种缩短疗程并保证临床有效性的治疗方案，可以提高患者的依从性，减少潜　在的耐药性。有研究表明：免疫治疗（编码ＨＳＰ６５的ＤＮＡ疫苗）与标准抗结核药物可以比单独化疗较完全地消除　怍者单位：１０１１４９北京结核病胸部肿瘤研究所　维普资讯 http://www.cqvip.com

塞旦匿　壁查　望塑ｔ　鲞墨　塑　７　静脉内的结核菌感染［　，这一研究同时也表明ＤＮＡ疫苗表达结核抗原或ＩＬ一１２＂－］－以减少已被鲒核茵系统感染　的结核茵负荷（数量减少）。多年来，结核病正确诊断和有效治疗的主要障碍之一是缺乏快速培养结核杆菌的技　术和抗结核药物的敏感性检验，传统的方法从培养到鉴别结核菌需要６周。从痰涂片阴性的潦片中抽提ＤＮＡ进　行巢式ｐＣＲ快速扩增，对其产物进行测序，观察ｍｐＢ基因的突变及插删情况，可以对ＲＦＰ的耐药作出９６％的正　确检出率，这一过程仅仅需要４８　ｈ　Ｆ　，对于结核菌的快速培养和耐药性的短速诊断将在今后的一段时间内持续　成为研究者关注的热点之一，　对于耐多药结核病重要的是并重于治疗及管理　为避免产生耐多药结核病，临床医生应该理解导致耐药的　机制；意识到用敏感药物和与之相关的监剥策略；清楚地认识到普通治疗不当而导致了这种医源性疾病。当夸耐　药－陆产生已经成为传染病控制的主要问题，耐药结核病的最终根除，需要有力的药物　３药物　目前应用的抗结核药物主要是１９４５～１９６６年通过传统随机筛检得到的，近些年来新增加的一些新型利福平　类药物（利福布汀、利福喷汀、ＫＲＭ一１６４８等）和新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、ｎｍｉ—　ｌｆｏｘａｅｉｎ等），它们对大多数耐药菌株有效，但没有实质性的突破，尽管需要新的抗结核药物来治疗耐多药结核病，　到目前为止，还没有非常理想的新抗结核药物在临床实验中。　结核病可以在人体和人群中播散，其中一个因素就是结核分支杆菌可以在专职吞噬细胞中生存并以静息状　态持续很长时间，如果恢复增长则可以导致结核病复发…Ｊ．持续的结核茵存在及慢性感染是结核病的一个特　征，慢性结核病人体内的结核茵代谢状态迥异，从急性生长期到静息期各态都有，传统的药物是针对生长或分化　期的结核菌，侧如，细胞壁生物合成、染色体复制等，对慢生长或静息期结核茵的弱作用是传统抗结核药物需要很　长时间治愈结核的原因　研究表明，结核杆菌在体内代谢与宿主体对感染的免疫反应有关，与脂肪酸代谢必需的　ＩＣＬ酶（ｉｓｏｅｉｔｍｔｅ　ｌｙａｓｅ）基因突变，可以造成结核杆菌在免疫功能健全的小鼠中不能生存。１ＣＬ抑制剂有望成为治　疗结核病的一种新药物　作为１ＮＨ（异烟肼）结构类似物的ＥＴＨ（碗异胭胺），被认为可以较强地抑制结核分枝茵　酸合成，尽管有些研究表明专门针对ｌｎｈＡ的编码区和启动子突变可以造成ｌＮＨ的耐药，而对于ＥＴＨ只有推论的　信息，这似乎说明两者有相同的耐药机制，然而．这两药之间一个显著的不同点在于临床中缺少交叉耐药的分离　株，这归因于前者ＩＮＨ必须经ＫａｔＧ激活，而删不需要　Ｂａｕｌａｒｄ等研究表明，ＥＴＨ可以被（Ｒｖ３８５４ｃ）ＥｔｈＡ，一种　与许多单胺氧化酶类似的产物激活，呈剂量一效应关系，ＥｌｈＡ其临近转录因子ｔｅｔＲ家族同源的开放闼读框　ｍ３＆５５过量表达时，可以导致删耐药；在染色体中通过转座作用使Ｒｖ３８５５（Ｅｔ｝ＩＲ）失活时，发现呈高敏表现，这　研究结果可能引导人们改进ＥＴＨ的有效性和产生新的抗结核药物　ＰＺＡ可以抑制结核杆菌脂肪酸合成，脂肪　酸合成酶（ＦＡＳ１）也是ＰＺＡ作用的一个靶位，这引导人们击发展新药物来针对ＦＡＳＩ或耐药鲒核病。Ｍｉｃｈａｅｌ等　一鉴定出结核分支杆菌索状因子和分枝茵酸环丙烷合成所必需的ｐｃａＡ基因。研究表明是ｐｃａＡ基因突变可以使在　开始复制良好的结核杆菌在小鼠体内不能持续生长，被宿主消灭ｌ】　这一研究结果扩展了人们对环丙烷合成酶　在结核菌致病性中的作用的理解，环丙烷合成酶可诱导人们去合成抑制分枝茵酸环丙烷合成酶的药物来缩短结　核化疗时间～　国产利福喷汀是中国首创的一类新药，被列为国家基本药物，在临床试验和应用中已经取得良好效果，由于　其长效的特性，减少病人服药次数，便于医务人员督导，在药物特性上具有作短程督导化疗，即实行ＤＯＴＳ（直接面　视下的短程化疗策略）的可选条件．对此药的应用效果进行综合评价，将更有利于国家结核病控制规划的实施　４疫苗　卡介苗（ＢＣＧ）是巴斯德研宄所从１９０８年起连续ｌ３年在体外培养２３０代的减毒牛型鲒核菌株。卡介苗从　１９２４年用于人体被证明无不良反应，ＢＣＧ是最早用于免疫接种的抗结核疫苗。但是，对ＢＣＧ的效能一直有争议。　有研究表明，在缺乏治疗的情况下，需要有效性为９５％的疫苗，才能消灭结核病；在治愈率达６０％的情况下，有效　性为６７％的疫苗，便可以充分控制结核病＿【　未来可得的疫苗有：修饰的ＢＣＧ、抑制相关基因的减毒株疫苗、活　载体疫苗、死疫苗、亚单位疫苗及ＤＮＡ疫苗。　人们对亚单位疫苗的主要关注来源于结核杆菌培养过滤蛋白可以诱导Ｔ细胞免疫反应，用了许多方法来研　制：单一纯化组合蛋白、多组合蛋白、包含一个或多个结核杆茵培养过滤蛋白或部分组分的Ｔ细胞抗原决定蔟的　遗传工程肽．应用佐剂ｔ４，１５。尽管人们对是否应该应用免疫调节因子，例如细胞因子存在较多争执，这类型的疫　苗目前吸引了众多商家的兴趣，因为这一生产技术已经建立，这种疫苗较活疫苗容易有满意的免疫调节，也得到　了知识产权的保护。　ＤＮＡ疫苗是一种最新型的疫苗．吸引了大量研究者、开发者的兴趣　ＤＮＡ构建表达保护作用的抗结核抗原　的ＤＮＡ疫苗是未来可得的疫苗，通过表达与组织纤维蛋白溶酶原激活子融合的蛋白的ＤＮＡ疫苗，其免疫源性高　维普资讯 http://www.cqvip.com

８　２呻２年第１８卷第１　于构建仅表达结核杆茵天然蛋白的疫苗。ＤＮＡ疫苗除了具有良好的免疫潭性之外，还有潜在的优点：易制备、稳　定性好、相对低的成本；另一个具有吸引力的特性是，ＤＮＡ疫苗通过导八增强子、免疫调节基因和基因融合等可　以增强或调节机体免疫反应。一个在真核细胞强启动子控制下，可编码一个或多个蛋白甚至是一系列蛋白表位　的裸露ＤＮＡ的克隆质粒是相对容易构建的。将ＤＮＡ疫苗和亚单位疫苗顺序免疫诱导的免疫反应有可能较单独　应用效果好。　５结核病控制　从结核病疫情发展趋势来看，全球不同地区存在较大的差异，原因不尽相同。东欧地区结核病报告发病率的　明显攀升趋势＋反映出该地区结核病控制不当，而非洲撒哈扛地区别主要表现为ＨＩＶ蔓延的影响；西欧地区结核　病疫情显著的下降，归因于结核病化疗的加强和改善，以厦生活水平和人群健康水平的普遍提高。全球８０％的　结核病患者在２２个高负担国家＋一半以上的结核病人在东南亚国家中ｌ１６１　我国第四次结核病流行病抽样调查　显示，当前我国结核病流行趋势厦特点依然是“五多一高“：结核菌感染人数多，现惠肺结核病人多，结核病死亡人　数多，耐药结核病病人多，农村结核病病人多，传染性肺结核疫情居高不下。结核病死亡率虽大幅度下降，但每年　仍有１５万人由此死亡，占我国总死因的第ｌ１位，是青年人的头号杀手　我国８０％的结核病病人在农村，且主要　分布在老少边穷地区　１Ｏ年来，全国传染性肺结核病患病率下降缓慢，西部地区疫情甚至呈现蔓延趋势。　当前对于结核病控制的阻碍主要有全球范围的耐药结核病播散和与ＨＩＶ的共感染急需新的控制结核病方　法，包括ＤＯＴＳ，发展针对结核病新的特异性药物，比ＢＣＧ有效的新疫苗，ＤＮＡ疫苗，表达结核病主要分泌蛋白改　善的活疫苗，通过高水平表达主要特异性免疫抗原或通过特定基因缺失的减毒疫苗。在非洲如果不控制ＨＩＶ的　传播，而来控制结核病将无从谈起。　ＤＯＴＳ是当前可得的最好的全球结核病控制策略【”Ｊ，治愈率接近９０％Ｌ１８．。ＤＯＴＳ已经被证明是有效的结核　病控制策略，然而在全球只有１５％的国家的结核病疫区实施了ＤＯＴＳ，因此，需要其他的措施来阻止结核病的浪　潮。有人估计，如果引入一个有效性迭５０％的新疫苗，就可以减少３千６百万结核病患者，使９百万人免于因结　核病而死亡Ｌ”Ｊ　因此可以期望通过有效的疫苗和治疗在全球结核病控制中取得更大的成绩。　随着结核茵基因纽结构和功能的深入研究，针对性强的药物和特异性高的疫苗研制，结核病控制规划的大规　模实施，尽管征途坎坷，人类将有望在本世纪内彻底控制并最终消灭结核病　６参考文献　１　Ｍｕｒｒａｙ（　ｎ　ｈ　ＡＤ　Ｇｌｏｂａｔ　ｔ￣ｒｔａｌｉｔｙ　ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ—ｔｎｂｕｔ眦ｏｆ　ｈｓｋ　ｆａ￣ｏｍ：　０ｂ　Ｂｍｄ印ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｓｔｕｄｙ＇　Ｌａｎｃｅｔ、１９９７．３４９（９１３６３）：１４３６～１４４２　２　Ｄｙｅ　Ｃ，Ｓｃｈｅｅｌｅ　ｓ，Ｉ￣ｄ［ｎ　Ｐ，ｅｔ　．ｎｍ　咖ｓ　ｓｔａｔｏｒ：ｃｎｔ　０ｂ　ｂｕｒｄｅｎ　ｔｕｂ一】　ｓ：￣ｔｉｍａｔｅｄ　ｉｎｃＭｅｎｃｅ、ｐｒｅｖａｌｅｍ＇ｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｂｙ　ｃｏｕｎｔｒｙ　ＷＨＯ　曲　ｓｕＢ，ｅｉｌｌａａｃｅ　ｒｃ￣ｎｉｔｏｆｉｎｇ　ｐ　∞ｔ　Ｊ＾ＭＡ，１９９９，２８２（７）：６７７～６８６　３　Ｗｏｒｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｏｗ，ａｎｉｚａｔｉ￣ｌ　Ｗｏｒｌｄ　ｈｅａｌｔｈ／ｅｐＯｌ￣１９９９　ｔ口：　／ｗ～ｗｈｏ　ｉｎｔ．＇ｗｈｒ／１９９９／ｅ／ａ／ｒｅｐｏｔｔ　ｈｔｍ／１９９９　４　Ｃｏｌｅ　ＳＴ．Ｂｒｏ　ｈ　Ｒ．Ｐａｒｋｈｉｌｌ　Ｊ，ｄ　．【　ｐ　５４４　ｔｈｅ　ｂｉｃｌｏＫｒ．　ｍｖ：ｄｍｖｔｅｒｉｌｍｔ　ｍｂｅ￣：ｕｌｏｓ［ｓ　ｆｒｏｗｎ　ｔｈｅ（啪ｌｐＩｅＩｅ　ｇｅｎｍ￣ｅ　ｓｅｑｕｅｎｃ￣　眦ＩＴｅ，１９９８，３９３（６６８５）：５３７～　ｉｎ　ｍｉｃｅ　Ｎａｔｕｒｅ．１９９９．４０２（６７５７）：７９～∞　ｍｍ］ｙｓｉｓ　ｉｎ￣ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍ　ＩＩＩｎ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　Ｉｎ　０Ｆｈ　５　Ｃｏｘ　ＪＳ，ｃｈ∞Ｂ、ＭｃＮｄｌ　Ｍ，ｅｌ　ａｔ．Ｃｏｍｐｌｅｘｌｉｐｉｄ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｉ￣ｔｅ－ｓｇｅｃｉｉｆｃ　ｒｅｐｌＪｃａｔｉ￣ｌｏｆⅢＫｏｂａｃｔ…６　Ｍａｆｉｍｌｉ　Ｆ．ｃ｛　ｐｅ］ｉｉ（ｒ　Ｒｉ｛￣ｉ　Ｇ．ｅｔ　ａｌ　Ｍｙｃｏｂａ￣４ｅｒｌｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌ￣ｉｓ　Ｈ３７Ｒｖ　ｃ￣ａｒａｔｉｖｅ　”嘲圳（　，２０（３０，２５２（２）：２８Ｉ～２９１　７　Ｔｅ］ｅｎｔｉ　Ａ，ｌ—８　Ｒａ　Ｍ　Ｄｒｕｇ－￣ｉｓｍｎｔ　ｔｕｂｅｍｕｋ￣ｉｓ　Ｄｍｇ．２０００．５９（２）：１７１～１７９　Ｍｅｃｈａｎｉｓｎｔ￣ｏｆ　ｐ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｍｙｃ￣ａｅｆｉａ：ｉｍｐｏｒｔａ￣．ｅ　ｏｆ　ｌａｃｋ　Ｉ　ａｋｅ　ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｔｏ　ｌａｃｋ　ｏｆ　Ｃ　Ｌａｎ￣ｌｌｅ　ｂｌＡ，Ｓｅ￣ａｒａｔｎｅ　ＲＨ．ｅｔ　ｍ　ｌ　ａｃｔｉ￣ａｔｙ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ３＇，１９９９，１４５（１￣６）：１３５９～１３６７　Ｐｈｅｒａｐｙ　ｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｉｎ咖　ｂｙ　ＤＮＡ…ｍ　Ｌ帆ｙ　９　Ｉ￣ｗｌｅ　ＤＢ，１ｌ鹄ｃ椰ＲＦ，Ｂｏｎａ￣ｏⅥＪ］，ｅｔ　Ｎａｔｕｒｅ．１９９９．４００（６７４１）：２６９～２７１　－　１０　Ｍａｄｈａｍｉｔａ　Ｐ，Ｋａｔｓｌｅ￣ｌ　Ｉ．ｊａｎ￣．ＢＰ　￣，ｐｉｄ　ｄ　刚】啪　目Ⅲ　ｎｅ．ｇ　ｅｄ　ｄｉ￣ｔｌｙ　ｆｒｏｍ　ｓｌｉｄ￣Ｊ　Ｃｌｎ　Ｍｉｉｃｒｏｂｉｏｌ、２０ＯＩ，３９（Ｉ）：５１～５２　【ｅⅡｕｍ　ｌｕｂｅｍｏｆｍｉｓ　ｂｙ　ＰＣＲ　ａｎｄ　ｓｏｑｕ￣ｍｇ　ｆｏｒ　ｒｉｆｍ￣ｏｐｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ＤＮＡ　ａ　“‰ｓｈ　ＮＭ，Ｄｉｃｋ　ＪＤ　Ｂｉ￣ａｉｌＷＲ　Ｍｅｄｍｎｉ￣ｆｌｏａｔ￣ｃｙｉｎｍｙｃｘｄ￣ａｅｔｅｒｉｕｍｌ￣ｔｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｎ：￣ｉｔ，１９９８、６（３　ａ３：１０７～Ｉ１２　１２　Ｍｒｄｕｌｅｌ　ＳＧ，Ｃｏｘ　ＪＳ，Ｗｉｌｉ￣］ＲＪ　Ａ　Ｔ∞　ｅｌ　ｍｙｍＬｉｅ　ａｃｉｄ　ｅｙｅ｜ｃ￣ｒｏｐａｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｌａｓｅ　ｉｓ　ｍｑｕｉ￣ｄ　ｆｏｒ　ｃｍｄ　、ｐｅ　Ｌ　】　ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　０ｆ　ｍ￣ｅｄｏａｅｔｅｒｉｕｍ　ｍｂｅｍｕｌ￣ｉｓ　Ｍａｔｅｃａｔ￣Ｃｅｉｌ，２Ｏ００．５（４）：７１７～７２７　Ｉ３　１　Ｌ、Ｓａｌｌｙ　Ｂ　Ｔｕｂｅｒｃｕｌ￣ｉｓ　ｖ￣ｉｎｅｓ　…ｅ，１９９９，２８６｛５４４３）：１２９８～Ｉ３ＯＩ　１４　ＯｒｍｅＩＭ　２９５９　ｇ　ｅ晒ｉｎｔｈｅ　ｄｅ￣ｅｌｃｌ＇ａｒ：ｅｎｔｏｆ…Ｌ一　ｇ　ｒＩｓ【ｔｕｂｅ　ｕｌ…Ｉｎｔ　ＪＴｕｂｅｒｃＩｚｌｎｇＤｉｓ、１９９７、１（２）：９５～１００　１５　Ｂａｔｄ￣，ｉｎ　ＳＬ，【　０－ｌｚａ　Ｃ．Ｒ０　１６　ＡＤ，ｎ　．ＥｖＭｕａｔｉｎ　ｏｏｆ　ｎ　ｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｉｒ　ｒｌｏｕ￣ａｎｄ　ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｎＬｂｅ　ｕｌ…Ｉｎｆｅｃｔ　ｂＴｕＩｍｎ、１９９８，６６（６）：２９５１～　ｃ，Ｓｃｈｅｅｌｅ　Ｓ．１￥３ｈｎ　Ｐ、Ｈ　．Ｇｌｃｂａｔ　ｂｕｒｄｅｎ　ｔｕｂｅｍｄｏ￣ｉｓ：ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｉｍ：ｉｄｅｎ￣＇ｅ．ｐｍｖａｔｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｒｅ，ｍａｔｉｙ　ｂｙ　ｃｔ￣ｕｎｍ，ＪＡＭＡ，１９９９、２８２（７）：６７７～６８６　，ｓｏＪ㈣Ｊ＾．Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｔｈｅ　ｉｎＯａｃ＇ｔ　Ｉ　ｘｍ　¨ＨＩ　Ｒｅ￣ｌｔｓ　Ｉ７　Ｍｕｒｒａｙ　Ｌ　０ｂ　ｍｄ０ｓｉ　ｃ￣ｔｔａｔ由　Ｐｒ，ｘ＇Ｐ；ｔａＬ　Ａｃａｄ　ｓｃＩ　ＵＳＡ，１９９８，９５（２３）：Ｉ３８８１～ｌ３８８６　Ｉ８　Ｃｌｔｉ￣Ｔｔｔｈｅｍｕｌ￣ｉｓ　Ｃｏ￣ｒｔｍｌ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｏｂｓｅ￣．ｅｄ　ｓｈｏｒｔｏｃ￣ｔｅｅ｛￣，ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｎ　１　１２．８４２　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈ　ｓｔｍｅａｒ－ｐｏｓｉｉｔｖｅ　ｔｕｈｅｒｅｄｃ￣ｉｓ　．１９９６．３４７（８９９８）：３５８～３６２　（收稿日期：２００１—０８—２Ｄ　恪回日期：２００１—１２一ｌＯ）