阿尔茨海默症中Aβ毒性机制研究进展

阿尔茨海默症中Ａβ毒性机制研究进展

作者：张惠淑 林 群 杨东辉 来源：《中国当代医药》2009年第09期

[摘要] 阿尔茨海默症为常见的中枢神经系统退行性疾病，临床表现为进行性认知功能障碍。Aβ的神经毒性作用在AD的形成过程中起着重要作用，但其机制相当复杂。本文对近十年来 Aβ在AD中的毒性机制进行了综述。 [关键词] Aβ；AD；毒性机制

[中图分类号] R741.02 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2009）05（a）-023-02

阿尔茨海默症(alzheimer's disease，AD)，俗称老年痴呆症，是一种在正常意识状态下，丧失智能能力的表现疾病，为常见的中枢神经系统退行性疾病。随着全球人口老龄化的程度加快，AD等神经退行性疾病在老年人中的发病率居高不下，给社会和家庭带来了沉重的负担。据统计，目前全世界老年性痴呆发病人数高达1 200万。在美国，该病已成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大杀手。我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人AD患病率为4.2%，调查还显示，老年性痴呆（AD）患病率每5年约增长一倍，如70～75岁患病率约为5.3%，76～80岁为11%，80岁以上高达22%。西安、成都、沈阳等地的情况与北京类似。

AD主要临床表现为进行性认知功能障碍(cognitive impairment, CI)，而后发展为痴呆(dementia)，最终导致生活自理能力完全丧失。AD的病理性改变表现在两方面：脑内出现老年斑(senile plaque, SP)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)，并伴有突触和神经元缺失。AD的发病机制有多种学说，其中β淀粉样蛋白(amyloid protein β, Aβ)级联假说最受关注。此学说认为Aβ的聚集在AD的发生、发展过程中起核心作用，并通过多种途径和机制触发和诱导了神经元的变性，最终引起痴呆。不少学者认为可溶性Aβ老化聚集成不溶性Aβ(聚集态Aβ)才具有神经毒性。

近年来，有关AD中Aβ的神经毒性机制主要体现在以下几个方面：

1对神经细胞凋亡的影响

1.1 对凋亡相关基因的调控

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bcl-2家族在神经细胞的凋亡调控程序中是一个不可缺少的体系。bax/bcl-2组成一个平衡体系，bax过剩，细胞凋亡加速，bcl-2过多则细胞凋亡被抑制。Holsinger RM[1]的实验表明Aβ可导致神经干细胞的细胞毒性增加，细胞膜完整性降低，bcl-2表达下调，bax表达上调。Paradis E等[2]和高曲文等[3]的体外实验也证明了这点。提示bax的高表达可能参与脑内Aβ的致凋亡作用，推测Aβ可能通过促进bax的表达进而改变bax/bcl-2之间的平衡，促使神经元凋亡。

1.2 与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的联系

APP是一种广泛存在于全身组织细胞、具有膜受体蛋白样的跨膜糖蛋白。正常状态下，APP的主要代谢途径是α分泌途径，APP在α分泌酶和γ分泌酶的先后作用下，最终生成具有神经营养作用的可溶性sAPPα和P3。 AD患者的α分泌酶受到抑制，β分泌途径为主要途径，生成产物为sAPPβ和不溶性的Aβ。现在的研究表明，APP还可被caspase酶剪切，其蛋白水解产物聚集形成Aβ，Aβ的积累又可进一步诱导caspase的激活，Caspase-3 是细胞凋亡的效应器，也是细胞凋亡蛋白级联反应的必经之路。Manchin-Njock C[4]揭示，Caspase-3对APP的剪切，破坏了细胞内APP的正常代谢进程，向着生成 Aβ的方向进行，Aβ刺激和活化凋亡通路中的上游caspase，经酶级联放大反应激活caspase-3，加速APP的水解、Aβ的生成和聚集，促进神经细胞凋亡。 1.3 其他

Aβ引起实验模型中的神经元凋亡还可能有以下途径，如通过作用于Ca2+、K+ 通道，或者通过三磷酸肌醇介导引起细胞内Ca2+升高；亦有报道说Aβ自身即可以形成Ca2+通道或增加膜通透性使胞内Ca2+增加。此外，还可作为低亲和力神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)受体p75NTR 的配体，与之结合诱导神经元凋亡。

2 激活胶质细胞诱发炎症级联反应

AD除了具有大脑皮质萎缩、神经元缺失、神经纤维缠结、SP和脑血管AIS沉积的病理特征以外，还伴随着一个缓慢的炎症病理改变过程。AD患者脑内的老年斑是以淀粉样蛋白为核心，外围为变性的轴突或树突及激活的小胶质细胞。激活的小胶质细胞形态改变的同时，伴随着细胞表面受体的上调，包括主要组织相容性复合体(MHC-Ⅱ)和补体受体，还可分泌一系列的促炎因子，包括TNF-α，IL-1β，IL-6，补体C3等。Aβ可能通过持续激活小胶质细胞，将正常情况下的急性反应变为慢性的炎症损伤。大量的在体、原位及离体研究结果均提示，Aβ与小胶质细胞可以形成恶性循环，即Aβ沉积吸引小胶质细胞，小胶质细胞的CD36接受Aβ刺激后，与蛋白质酪氨酸激酶的Src家族(Src family of protein tyrosine kinases)成员Lyn结合，Lyn和Src家族另一成员Fyn一起，启动丝裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-ctivated protein ki-

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Base，MAPK)的信号应答，产生MCP-l和ROS等炎症因子。同时，蛋白质酪氨酸激酶的Syk家族(Syk family of protein tyrosine kinases)蛋白也参加了Aβ刺激促炎因子产生的信号传递。核因子KB(nuclear factor KB，NFKB)接受Aβ刺激后以独立于Src、Syk的信号通道起作用。Aβ刺激小胶质细胞后分泌的炎症因子可诱导神经元细胞中iNOS的过量表达，产生过量过氧化亚硝酸盐，致使神经元损伤[5-7]。

3 触发氧化应激

LoveIl等[8]观察发现AD患者脑中出现一种氧化蛋白标志物(蛋白羰基结构)的增高以及谷氨酰胺合成酶的氧化敏感性降低现象，脑中氧的消耗大，抗氧化酶相对较少。推测氧化应激是AD形成的一个重要因素。Perry等研究认为，氧化损伤是AD神经元功能丧失的最早期细胞病理标志[8]。Aβ与AGE受体(RAGE)相互作用，能增加H2O2的累积，产生氧化损伤，引起细胞凋亡。越来越多的研究表明，Aβ神经毒性机制可能是由于纤维状Aβ的本身肽自由基性质，促使细胞外自由基链反应，引起细胞膜脂质过氧化物生成增多，破坏细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，细胞外Ca2+离子进入细胞内，激活钙依赖性蛋白酶，使细胞内自由基增多，从而损伤细胞器和细胞骨架，最后导 致细胞死亡[9-14]。

4 过量诱发NO的生成

NO在正常生理条件下发挥信使作用，但在过量或有疾病情况下，则表现出极强的神经毒性作用。如与O2+结合生成有毒性的ONOO-、协同兴奋性氨基酸介导的缺血低氧性脑损伤后神经中毒(hypoxic-ischemicbrain injury nerve poisoning)等。Aβ是通过NFKB信号通路机制，促使iNOS表达，最终导致神经元凋亡或坏死[15]。

Aβ的神经毒性作用在AD形成过程中起着重要作用，机制假说层出不穷，但由于其机制相当复杂，现在仍在完善阶段。目前的这些假说，还不能很好地指导临床对AD的诊治。因此，对Aβ的神经毒性作用机制做深入研究是治疗AD的前提；如何更好地完善神经毒性作用机制，更准确地应用于临床，是广大医务工作者的追求目标。

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