隐球菌脑膜炎治疗的若干问题

４　中国感染与化疗杂志２００７年２月２Ｏ日第７卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｆｅｂ．２００７，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１　・专家笔谈・　隐球菌脑膜炎治疗的若干问题　翁心华，朱利平　关键词：隐球菌；脑膜炎；治疗　中图分类号：Ｒ３７９．５　文献标识码：Ｃ　文章编号：１００９—７７０８（２００７）０１—０００４—０３　Ｓｏｍｅ　ｉｓｓｕｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ＷＥＮＧ　Ｘｉｎ～ｈｕａ，ＺＨＵ　Ｌｉ—ｐｉｎｇ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏａｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｈｕａｓｈａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ　ｕｎｉ—　ｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００４０，Ｃｈｉｎａ）　一、隐球菌脑膜炎治疗现状　葡萄糖液５００　ｍＬ内６～８　ｈ缓慢静脉滴注，若无严　２０００年美国真菌治疗协作组制定的隐球菌病　重不良反应，第４天起剂量可每Ｅｔ增加５　ｍｇ，直至　诊治指南中将隐球菌脑膜炎治疗分为３个阶段，具　每Ｅｔ剂量达２５～３５　ｍｇ，以后维持该剂量静脉滴注。　体如下［】］：①急性期：首选两性霉素Ｂ　０．７～１　ｍｇ・　疗程长短主要根据疗效来判断，一般需２～３个月，　ｋｇ　・ｄ　联合氟胞嘧啶１００　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ叫诱导　总剂量２～３　ｇ以上方能取得较好的疗效。对少数　治疗２周；②巩固期：改用氟康唑４００　ｍｇ／ｄ巩固治　患者根据临床症状及脑脊液变化，总剂量可超过　疗１０周以上；③慢性期：氟康唑２００＂－－４００　ｍｇ／ｄ，长　４　ｇ，以达到治愈目的。对于一些难治性隐球菌脑膜　期维持治疗。急性期／巩固期的次选方案包括两性　炎患者，采用两性霉素Ｂ静脉滴注联合鞘内注射治　霉素Ｂ　０．７～１　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　联合氟胞嘧啶１００　疗较单用两性霉素Ｂ疗效好。鞘内注射具体用法：　ｍｇ・ｋｇ　・ｄＩ１治疗６～１０周，或单用两性霉素Ｂ　两性霉素Ｂ开始时剂量为０．０５ｔ０．１　ｍｇ，加地塞米　０．７～１　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　治疗６～１０周，或两性霉素　松２　ｍｇ。注入时用脑脊液反复稀释，以免因药物刺　Ｂ脂质体３～６　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　治疗６～１０周。　激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后渐增加剂量至　ＡＩＤＳ患者也可单用氟康唑４００￣８００　ｍｇ／ｄ治疗１０　单次１　ｍｇ为高限，鞘内给药一般可隔Ｅｔ或每周２　～１２周，或伊曲康唑４００　ｍｇ／ｄ治疗１０～１２周，或　次，累计总量以２０　ｍｇ为宜。此外，早期有效降低　氟康唑４００～８００　ｍｇ／ｄ联合氟胞嘧啶１００～１５０　颅内压的措施非常重要，对于一些恶性颅内压增高　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　治疗６周。慢性期维持治疗主要是　症患者，脑室引流术是早期降低病死率的重要手段。　针对ＡＩＤＳ或器官移植等严重免疫低下患者，因其　二、新型抗真菌药物治疗隐球菌脑膜炎进展　免疫缺陷而需长期（６～１２个月）用药，甚或终生治　（一）两性霉素Ｂ脂质制剂　目前已应用于临　疗。若患者不能耐受氟康唑，可换用伊曲康唑４００　床的该类药物有两性霉素Ｂ脂质体复合物（ａｍｐｈｏ－　ｍｇ／ｄ，或两性霉素Ｂ静脉滴注每周１～３次，每次１　ｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｌｉｐｉｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ＡＢＬＣ）、两性霉素Ｂ胶态分　ｍｇ／ｋｇ。但在指南中也指出ＡＩＤＳ患者在有效抗病　散体（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｃｏｌｌｏｉｄａｌ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，ＡＢＣＤ）、　毒治疗后，是否还需维持治疗尚不明确。　两性霉素Ｂ脂质单体（１ｉｐｏｓｏｍａｌ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ，　在国内报道的主要是非ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑　ＡｍＢｉｓｏｍｅ）。１９９７年进行的首个ＡｍＢｉｓｏｍｅ治疗　膜炎［２］，在治疗上氟胞嘧啶应用与国外基本一致，剂　ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎的随机对照试验，治疗　量为１００　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　左右，而对于两性霉素Ｂ，　组１５例，接受ＡｍＢｉｓｏｍｅ（４　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　）治疗，　我们常用剂量为０．５～０．７　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ～。具体　对照组１３例，接受传统两性霉素Ｂ（０．７　ｍｇ・　用法：初始３　ｄ的剂量分别为１、３和５　ｍｇ，加入５　ｋｇ　・ｄ　）治疗，疗程３周，然后改用氟康唑４００　ｍｇ／ｄ治疗７周，结果两组总体有效率差异无统计　作者单位：复旦大学附属华山医院感染科，上海２０００４０。　学意义，但治疗组２周脑脊液培养转阴率要显著高　作者简介：翁心华（１９３８一），男，教授，主要从事感染病Ｉ临床诊断与　于对照组（Ｐ：０．０１），肾毒性等药物不良反应也显　治疗研究。　著降低［３］。１９９９年，２６７例ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑　通讯作者；翁心华，Ｅ—ｍａｉｌ；ｘｉｎｈｕａ—ｗｅｎｇ２００２＠ｙａｈｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ。　膜炎患者接受不同剂量ＡｍＢｉｓｏｍｅ双盲对照试验，　维普资讯 http://www.cqvip.com

中国感染与化疗杂志２００７年２月２０日第７卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｆｅｂ．２００７，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１　５　其中，８６例接受ＡｍＢｉｓｏｍｅ（３　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　）、９４　例接受ＡｍＢｉｓｏｍｅ（６　ｍｇ・ｋｇ一・ｄ　）、８７例接受　传统两性霉素Ｂ（０．７　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　）治疗１４～２１　ｄ，结果３组总体疗效相似，其中２周脑脊液培养转　阴率差异也无统计学意义，而小剂量组不良反应包　括寒战、高热及肾毒性显著降低，分别为１４．０　、　２１．３　、３３．３　（Ｐ＝０．００４，Ｐ＝０．０６６）Ｅ４］。故于　２０００年被美国ＦＤＡ批准应用于ＡＩＤＳ相关性隐球　菌脑膜炎治疗。此外，关于ＡＢＬＣ，分别在１９９６年　和１９９８年有两项小样本治疗ＡＩＤＳ相关性隐球菌　脑膜炎的临床研究　，一项治疗组为ＡＢＬＣ（５　ｍｇ　・ｋｇ　・ｄ　），对照组为传统两性霉素Ｂ（０．７～１．２　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ　），结果两组疗效分别为８６　（１８／　２１）和６５　（１　１／１７）。另一项临床开放试验中仅有　１１例隐球菌脑膜炎患者，结果有效率为６４　（７／　１１）。２００５年有一项１０６例ＡＢＬＣ治疗隐球菌病的　临床研究，其中８３例为隐球菌脑膜炎患者（５６例单　独应用ＡＢＬＣ，２７例联合唑类药物治疗），结果总有　效率为６５　（５１／７８）＿７］。　由此可见，两性霉素Ｂ脂质制剂对隐球菌脑膜　炎治疗有效，且不良反应较传统两性霉素Ｂ显著减　少。惟其费用昂贵，大大制约其临床使用。因此，目　前更多学者倾向于将该类药物应用于不能耐受两性　霉素Ｂ，或因肾功能不全（血清肌酐大于２２１￣ｍｏｌ／　Ｌ）而不能使用两性霉素Ｂ，或两性霉素Ｂ治疗失败　患者的急性期治疗，ＡｍＢｉｓｏｍｅ推荐剂量为４～６　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ一，疗程３周；或ＡＢＬＣ推荐剂量为５　ｍｇ・ｋｇ　・ｄ～，疗程２～３周。ＡＢＣＤ以及新近我　国自行研发成功的两性霉素Ｂ脂质体（锋克松）虽　然也有临床成功报道，但对隐球菌脑膜炎的确切疗　效、疗程及长期使用的不良反应等，仍需大规模临床　对照试验来正确评估。　（二）伊曲康唑新剂型伊曲康唑由于难以通过　血脑脊液屏障，在脑脊液中浓度极低，因此，能否用　于包括隐球菌在内的中枢神经系统真菌感染，长期　以来备受争议。１９９７年一项ＡＩＤＳ合并隐球菌脑　膜炎患者的前瞻性、多中心、随机对照试验显示，接　受２周两性霉素Ｂ急性期治疗后，继以口服８周伊　曲康唑胶囊（４００　ｍｇ／ｄ）或氟康唑（４００　ｒａｇ／ｄ），两组　疗效相似ｒ８　。１９９９年另一项临床试验也显示，接受　两性霉素Ｂ治疗２周后，应用２００　ｍｇ／ｄ的伊曲康　唑胶囊维持治疗１２个月，结果仍然有效，但减少复　发的效果较氟康唑为差［９］。另有动物实验显示伊曲　康唑能延长小鼠脑曲霉感染的生存期　，Ｉ临床病例　资料也表明伊曲康唑对脑曲霉病治疗有一定疗效，　尽管部分患者颅内病灶未完全消失＿１¨。但是，鉴于　伊曲康唑胶囊的生物利用度较低，故仅作为二线抗　真菌药物。近年新开发的新剂型伊曲康唑口服液和　注射液，前者的生物利用度有显著增高，其注射液在　２～３　ｄ可达到稳态，两者的血药浓度均显著高于口　服胶囊。治疗方案可以采用序贯治疗，有较好的依　从性。尽管目前尚未见国外文献报道伊曲康唑新剂　型治疗隐球菌脑膜炎的疗效，但我们新近尝试在两　性霉素Ｂ、氟胞嘧啶基础上，联合伊曲康唑注射液或　口服液序贯治疗危重或难治性隐球菌脑膜炎患者，　获得较好疗效　，该药能否用于中枢神经系统真菌　感染值得讨论。　（三）伏立康唑　伏立康唑在体外对隐球菌有较　好的抗菌活性，也能较好地透过血脑脊液屏障，此　外，临床研究表明该药对中枢神经系统曲霉感染有　较好疗效［１３３，故而在隐球菌脑膜炎治疗方面也有尝　试。在一项评估伏立康唑疗效、安全性以及耐受性　的临床研究中，２７３例患者因难治或不能耐受其他　抗真菌药物而接受伏立康唑治疗，其中１８例为　ＡＩＤＳ相关隐球菌脑膜炎患者，虽然临床有效率仅　为３９　（７／１８），但其余１１例患者中有１０例经治疗　后病情稳定，３个月随访生存率达９０　以上＿１　。该　药对隐球菌脑膜炎的作用目前尚难下定论。　（四）泊沙康唑　是第二代三唑类口服药物，与　伊曲康唑结构相似，为脂溶性药物，在脑内能达到较　高的药物浓度，也能较好透过血脑脊液屏障。泊沙　康唑的体外药物敏感试验和动物实验均显示对隐球　菌有较好抗菌活性和治疗效果，尤其是与两性霉素　Ｂ联合治疗，较单用泊沙康唑或两性霉素Ｂ好。在　新近一项国际间多中心的泊沙康唑治疗中枢神经系　统感染的临床开放试验中，有２９例隐球菌脑膜炎患　者接受泊沙康唑悬液（８００　ｒａｇ／ｄ）口服治疗，绝大多数　患者为传统两性霉素Ｂ及其脂质制剂、氟康唑治疗失　败者，结果有效率为４８　（１４／２９）。故而该药可能较　适合于隐球菌脑膜炎的巩固期或维持期治疗［】　。　三、ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎治疗新特点　近２０余年来由于ＡＩＤＳ的广泛流行，ＡＩＤＳ相　关性隐球菌脑膜炎相对较多，对其认识也逐渐深入，　国内也相继有临床报道。虽然目前公认的治疗策略　是将其分为３个阶段进行治疗，但近年来在治疗方　案方面还是有些新的尝试，如有学者进行一项两性　霉素Ｂ、氟胞嘧啶和氟康唑治疗急性期隐球菌脑膜　炎的前瞻性随机对照研究，但结果证实仍然是两性　维普资讯 http://www.cqvip.com

６　中国感染与化疗杂志２０｛）７年２月２Ｏ日第７卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｆｅｂ．２００７，Ｖｏ１．７，ＮＯ．１　霉素Ｂ和氟胞嘧啶联合治疗疗效最佳，而两性霉素　Ｂ和氟康唑联合再加用氟胞嘧啶３种药物同时应用　ｌｌ　ＪＲ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＥＳ，ｅｔ　ａ１．Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　［５］　Ｓｈａｒｋｅｙ　ＰＫ，Ｇｒａｙｂｉｌｉｐｉｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　并未见其优势［】　。在维持疗程研究上，过去有研究　表明ＡＩＤＳ患者终生服用氟康唑或伊曲康唑维持治　疗，复发率可控制在４　以下，若中止治疗，复发率　可上升达３７　～６０％。但是近年来由于ＡＩＤＳ患　者接受高效抗病毒药物治疗（ＨＡＡＲＴ），能使ＨＩＶ　病毒载量得到迅速控制，细胞免疫功能得到很大恢　ｏｆ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎ—　ｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，１９９６，２２（２）：３１５—３２１．　ｓｈ　ＴＪ。Ｈｉｅｍｅｎｚ　ＪＷ，Ｓｅｉｂｅｌ　ＮＬ，ｅｔ　ａ１．Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　［６］　Ｗａｌｌｉｐｉｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｆｏｒ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｆｕｎｇａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｉｎ　５５６　ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，１９９８，２６（６）：　１３８３—１３９６．　　ＬＭ，Ｐｅｒｆｅｃｔ　ＪＲ，０ｓｔｒｏｓｋｙ—Ｚｅｉｃｈｎｅｒ　Ｉ　．　Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　［７］　Ｂａｄｄｏｕｒｕｓｅ　ｏｆ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｌｉｐｉｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｒｙｐ—　复，终生维持治疗是否必要值得讨论。新近研究结　ｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００５，４０　Ｓｕｐｐｌ　６：￥４０９—４１３．　果表明，经ＨＡＡＲＴ治疗后，如果患者ＣＤ４计数持　［８］　ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｈｏｒｓｔ　ＣＭ，Ｓａａｇ　ＭＳ，Ｃｌｏｕｄ　ＧＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｉｍｍｕｎｏ—　续１年在１００／／￣Ｌ以上，且无脑膜炎复发表现，建议　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９７，３３７（１）：１５—　可停用抗真菌药物维持治疗，但需密切监测病情变　２１．　化，一旦ＣＤ４淋巴细胞再次降至１００／／￣Ｌ以下，则需　［９］　Ｓａａｇ　ＭＳ，Ｃｌｏｕｄ　ＧＡ，Ｇｒａｙｂｉｌｌ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｉｔｒａｅｏｎａｚｏｌｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｆｌｕｅｏｎａｚｏｌｅ　ａｓ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　恢复维持治疗，以免复发Ｅ１７３。此外，还有一个值得　ＡＩＤＳ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｃｒｙｐｔｏｅｏｃｅａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，　关注的现象，那就是治疗中还需要和ＡＩＤＳ抗病毒　ｉ９９９，２８（２）：２９１—２９６．　治疗后发生的隐球菌脑膜炎相关性免疫重建炎症综　［１（】］　Ｃｈｉｌｌｅｒ　ＴＭ，Ｓｏｂｅｌ　ＲＡ，Ｌｕｑｕｅ　ＪＣ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ａｍｐｈｏ—　合征（ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｓｙｎ一　ｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｏｒ　ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ　ｉｎ　ａ　ｍｕｒｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅ—　ｄ．ｒｏｍｅ，ＩＲＩＳ）相鉴别，隐球菌脑膜炎ＩＲＩＳ是指　ｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（２）：８１３－８１５．　ＡＩＤＳ患者在开始ＨＡＡＲＴ治疗后８周内，迟者甚　［１１］　Ｓａｎｅｈｅｚ　Ｃ。Ｍａｕｒｉ　Ｅ，Ｄａｌｍａｕ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　或半年内，发生类似隐球菌脑膜炎复发或加重的临　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ：ｄｏ　ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅｓ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　床表现，如再次出现发热、头痛、颈抵抗等，此时脑脊　ｐｒｏｇｎｏｓ　ｓ［Ｊ］？Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，１９９５，２１（６）：１４８５—１４８７．　［１２］　朱利平，翁心华，李谦，等．两性霉素Ｂ和伊曲康唑治疗脑隐　液压力增高、细胞数也明显增多，但隐球菌培养阴　球菌肉芽肿病二例［Ｊ］　中华医学杂志，２００６，８６（１４）：１０５—　性。这是由于ＨＡＡＲＴ治疗后患者免疫缺陷逐渐　１Ｏ６．　得到恢复重建，即ＣＤ４淋巴细胞计数逐步回升、　［１３］　Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｓ，Ｒｕｈｎｋｅ　Ｍ，Ｒｉｂａｕｄ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ＨＩＶ病毒载量不断下降，特异性免疫应答开始恢　ｉｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ，ｕｓｉｎｇ　ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（８）：２６４１—２６４５．　复，由此诱导的炎症反应得到强化而导致ＩＲＩＳ发　［１４］　Ｐｅｒｆｅｃｔ　ＪＲ。Ｍａｒｒ　ＫＡ，Ｗａ１ｓｈ　ＴＪ，ｅｔ　ａ１．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔ—　生，易与隐球菌脑膜炎复发或加重混淆。因此，一方　ｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｌｅｓｓ—ｃｏｍｍｏｎ，ｅｍｅｒｇｉｎｇ，ｏｒ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｆｕｎｇａｌ　ｉｎｆｅｅ—　面需要加以鉴别，更主要的是加以预防，近年来国外　ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２／）０３，３６（９）：１１２２—１２３１．　学者对此总结出ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎患者应　［１５］　Ｐｉｔｉｓｕｔｔｉｔｂｕｍ　Ｐ，Ｎｅｇｒｏｎｉ　Ｒ，Ｇｒａｙｂｉｌｌ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｕｎ—　在脑膜炎治疗６～８周后再进行ＨＡＡＲＴ治疗，以　ｇａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，５６（４）：　避免ＩＲＩＳ的发生－１　。　７４５—７５５．　［１６］　Ｂｒｏｕｗｅｒ　ＡＥ，Ｒａｊａｎｕｗｏｎｇ　Ａ，Ｃｈｉｅｒａｋｕｌ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａ—　参考文献：　ｔｉｏｎ　ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ＨＩＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００４，３６３　［１］　Ｓａａｇ　ＭＳ，Ｇｒａｙｂｉｌｌ　Ｒｊ，Ｌａｒｓｅｎ　ＲＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　（９４２３）：１７６４—１７６７．　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　［１７］　Ｍｕｓｓｉｎｉ　Ｃ，Ｐｅｚｚｏｔｔｉ　Ｐ，Ｍｉｒｏ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．　Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｉｓ，２０００，３０（４）：７１０—７１８．　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［２］　翁心华，朱利平　隐球菌性脑膜炎治疗近况ＥＪ］．临床内科杂　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ：　志，２００１，１８（４）；２４８—２５０　ａｎ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，　［３］　Ｌｅｅｎｄｅｒｓ　ＡＣ，Ｒｅｉｓｓ　Ｐ。Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ　Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ　ａｍｐｈｏ—　２００４，３８（４）：５６５－５７１　、　ｔｅｒｉｅｉｎ　Ｂ（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｂｏｔｈ　［；８３　Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ　ＳＡ，Ｄａｒｅｏｕｒｔ　Ｊ，Ｗｈｉｔｅ　ＡＣ　Ｊｒ，ｅｔ　ａｌ　Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｏｒａｌ　ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＡＩＤＳ－ａｓｓｏｃｉ—　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｎ　ＡＩＤＳ－ｒｅｌａｔ—　ａｔｅｄ　ｅｒｙｐｔｏｅｏｅｅａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡＩＤＳ，１９９７，１　１（１２）：１４６３—　ｅｄ　Ｃｒｙｐｔｏｃｏｅｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｒａ　ｏｆ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　１４７１．　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００５，４０（７）：　［４］　Ｈａｍｉｌｌ　ＲＪ，Ｓｏｂｅｌ　Ｊ，Ｅ１一Ｓａｄｒ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ　Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｄｏｕｂｌｅ—　１０４９－１０５２，　ｂｌｉｎｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ＡｍＢｉｓｏｍｅ（１ｉｐｏｓｏｍａｌ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ）ａｎｄ　ａｍ—　收稿日期：２００６—０８—１５　ｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ｉｎ　ＡＩＤＳ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［Ｃ］．３９ｔｈ　ＩＣＡＡＣ，Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９９９：１１６１