1 主题内容
本工艺规程规定了利培酮原料药生产全进程的工艺技术、质量、平安、工艺卫生、环境爱惜等内容。 2 适用范围
本工艺规程适用于利培酮原料药生产的全进程，是利培酮原料药生产治理及各部门一起遵循的技术准那么。 3 引用标准
利培酮原料药生产批件, 药品生产质量治理标准（1998年版） 《中华人民共和国药典》2000年版二部 4 职责
编写：生产技术部治理人员
汇审：生产技术部、质量监督部及其他相关部门负责人 质量监督部负责人 总工程师
执行：各级生产治理人员及操作人 监督治理：ＱＡ、质量治理人员 5 产品概述 产品名称 通用名：利培酮 拼音名：lipeitong 英文名：Risperidone 化学名：
3-[2-[4-(6-Fluoro-2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidibyl]-6,7,8,9-tetrahydron-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
结构式：
ONN
NONCF
分子量：C23H27FN4O2
产品特点
性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。
熔点：本品的熔点（中国药典2000版二部附录VI C）170°C
规格：10千克；50千克；100千克 类别：抗郁抑药物 适应症:
临床用于郁抑性神经病
用法用量：口服：1次5mg，每日1次。 禁忌
雌激素依托性疾病（如乳腺癌、子宫，内膜癌、宫颈癌、较大子宫肌瘤等）病史者、血栓病、高血压病患者禁用。 注意事项：低血糖
包装：10千克；50千克；100千克 贮藏：密闭，在干燥处保留。 有效期：二年。
6 原材料、包装材料的规格及质量标准 原材料规格及质量标准 原料名称 醋酸酐 4-哌啶甲酸 氢氧化钠 盐酸 氯化亚砜 无水三氯化铝 间二氟苯 盐酸羟胺 三乙胺 氢氧化钾 无水乙醇 二氯甲烷 石油醚 异丙醇 无水甲醇 乙酸乙酯 硅藻土 活性炭
包装材料的规格及质量标准 包装材料
规 格 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 工业 生产商 北京东兴 江阴永达 北化怡克 北化怡克 北化怡克 临海永太 山东宝源 北化怡克 大红门化工 北化怡克 博迪化工 博迪化工 大红门化工 北京怡克 北化怡克 北京旭东 溧阳市燎源 质量标准 企标GB-NL-05 品 名 塑料袋 包装方式及规格
材 质 聚乙烯塑料袋 标 准 企业内控标准 方式 准确称取100（或250或1000）kg成品倒入双层塑料袋内，用带子将内外层塑料袋口别离扎紧，
贴上标签、打印批号、毛重、皮重、净重、有效期限。
6.2.2.2 规格10kg/袋；25kg/袋；50kg/袋
7 化学反映及生产进程 利培酮的化学反映进程
HOOC
NHAc2OOCH3CN(I)COOH
OCH3CNSOCl2COOHOCH3CN.(II)COCl
OCH3CN.FOACNCF(III)
COClFF
OACNCF
HF+OHNHCl(IV)CF
FNOHNHCl
OHFF
CFFH2NOHHNC(V)NONHNCF
OHFH+KOHHNCF
(VI)
工艺流程图
食盐水 萃取 过滤 蒸馏
HCCl3 SOCl2 HNpiOH Ac2O 乙酰化反应 过滤 废液 NaOH/H2O 乙酸乙酯萃取 酰氯化反应 AcNpiOH 废液 有机相 回收溶剂 F2Ph AcNpiCOCl 甲苯 付克反应 废液 乙酸乙酯 有机相 蒸馏 回收溶剂
NaOH/H2O 水解反应 过滤 AcpiPhF2 废液 回馏
KOH/H2O H2NOH 肟化反应 PiPhF2 冷却 废液 PiPhF2NOH 过滤 过滤 环化反应 废液
PiBeZole
8 合成工艺进程 H2 Pd/C PyNh γAcBu 双环化反应 过滤 废液 POCl3 乙酸乙酯萃取 氢化反应 PyPmCl 废液 HPyPmCl 利培酮成品 利培酮的制备方式是以4-哌啶甲酸为原料，与间二氟苯反映，生成利培酮。
利培酮的制备 合成反映配料比
原材料规格及质量标准 编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 操作进程
1. 氢氧化钠原料名称 醋酸酐 4-哌啶甲酸 氢氧化钠 盐酸 氯化亚砜 无水三氯化铝 间二氟苯 盐酸羟胺 三乙胺 氢氧化钾 无水乙醇 二氯甲烷 石油醚 异丙醇 无水甲醇 乙酸乙酯 硅藻土 活性炭 规格 工业品 工业品 试剂 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 工业品 生产厂家 数量（kg/kg产品） 2 10L 8L 1 30 30L 30L 20L 20L 20 HOOCNH2. 乙酸酐3. 浓盐酸MW 129HOOCNCOCH3MW 171哌啶甲酸
氢氧化钠 16kg 乙酸酐 22kg 水 25kg 浓盐酸 38-40kg
200L反映釜中先加入25KG水，将16KG氢氧化钠加入，搅拌溶解，降温至30-35℃之间，将 4-哌啶
甲酸加入，搅拌小时，保证物料全溶，以后降温至0℃，开始将22KG乙酸酐，慢慢加入，控反映内温10℃以下（最好5℃左右），滴完后撤冰浴，再升到室温，搅拌约1小时，然后控内温15℃以下，用约38-40KG浓盐酸，调PH2-3之间，再冷到5℃以下，甩滤，滤干后用冰块适量打浆洗两次，甩干后湿重45KG，干重30KG左右。
熔点： 184-186℃ 收率：85%以上。
中间体（II）的合成：
CH3CONCOOHCH3CONCOCl
C8H12NO2Cl 投料量：
中间体（I） 30Kg 氯仿 235KG 氯化亚砜 44KG 操作：
用200L反映釜，在机械搅拌下，加入氯仿和中间体I，搅拌升温回流30分钟（内温61℃），停蒸汽，慢慢滴加 SOCl2，反映猛烈，回流加速，放空处有大量气体放出，小时滴加完毕，整个进程一直回流，加完温度为58℃，继续反映3小时，到放空处无气体放出，取样测熔点，124-130℃，开始降温到15℃以下，甩滤，滤饼用氯仿淋洗两次，用石油醚打湿甩干，得湿重57KG的浅黄色固体。50℃烘干℃，重38KG，收率114%。
中间体（III）的合成：
OCH3CNCOCl+FFOCH3CNOCFF
MW MW 267 投料量：
中间体（II） 38Kg 无水三氯化铝 53Kg 间二氟苯 80Kg
操作：
200L反映釜，在机械搅拌下加入间二氟苯（mw114），AlCl3，维持温度30℃以下，分批加入中间体（II），放热厉害（慢加），有大量气体放出，1小时40分钟加完，维持该温度搅拌1小时后升温，加热至回流反映6小时，降温冲入冰水中，放置留宿，第二天分层，搜集有机层，水层用50L×2二氯甲烷萃取，点板看水中无产品，归并有机层，浓缩至干，先常压蒸出间二氟苯，减压带干净（回收），二氯甲烷归并后单搜集，取浓干后的油用乙酸乙酯溶解点板和小试比较，乙酸乙酯做展开剂，浓缩，蒸干溶剂，显现固体，重40Kg（以收率74%计）。 中间体（IV）的合成：
OCH3CNCOFFHNHClCOFF
267
投料量：
中间体（III） 40kg 盐酸 68kg 水 55kg
操作：
用蒸干的三步产物所在釜，直接加入盐酸和水，加热至回流，中间2小时取样点板，未反映完，4小时取样未反映完，7小时取样反映完全， TLC条件：乙醇/石油醚/三乙胺=5/1/1，反映完全后终止反映，放料，加入活性炭4KG，搅拌2小时后过滤，母液浓缩，出固体，加入70kg异丙醇和2kg水，加热回流1小时全溶后，加入3KG活性炭，搅拌20分钟，过滤（极难滤，析出太快），滤出一半析出固体甩干得14KG，将剩余用水溶解，过滤，蒸干，加异丙醇，溶解，放料，析晶，烘干得15KG。回收母液得6KG。
熔点：222-225℃。收率84%。
中间体（V）的合成：
NHNHClOCFFHNHClCOHFF
投料量：
中间体（IV） 15kg 盐酸羟胺 三乙胺 12kg
无水乙醇 75kg（其中10kg用于稀释三乙胺）
操作：
用200L反映釜，机械搅拌下加入无水乙醇，盐酸羟胺和中间体（IV），加热至回流，20分钟后，缓慢滴加用乙醇稀释后的三乙胺，产生大量白烟，慢加，小时加完，继续回流2小时后点板，TLC条件：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇：氨水=10/5/1，未反映完，继续搅拌小时，点板反映完全，冷却到20℃，甩滤得24KG。 精制：
中间体（V） 24Kg 无水甲醇 80KG
水 30KG
釜中投入上述料，加热回流全溶后，加入活性炭回流30分钟，过滤，母液水冷析晶，过滤，得12kg白色片状固体，90℃烘干得11kg，mp272-275℃。收率：70%。 中间体（VI）的合成：
NHNHClCOHNOFFF
HNC 220
投料量：
中间体（V） 氢氧化钾 无水乙醇 20kg
操作：
用100L反映釜加入无水乙醇和氢氧化钾搅拌溶解，降温至30℃，分批加入中间体（V），保温在40℃以下，小时加完，升温至60℃，反映6小时，内温一直在42-55℃之间，点板判定反映，完全后，终止反映，TLC条件同上，将反映液冲入40KG二氯甲烷和40KG水的混液中，搅拌全溶，分层，搜集有机层，水层用二氯甲烷萃取两次，共用15KG，点板无产品弃去水层，归并有机层，用水洗涤四次，分干净，加入活性炭，过滤浓缩后，加入30kg甲醇（降温到30℃加入）搅拌溶解，滴加浓盐酸，搅拌，甩滤得9KG固体。Mp290℃以下。收率84%。
. 利培酮精干包的操作进程 重结晶
把精制瓶、抽滤瓶、结晶瓶全数清洁并干燥后备用。把利培酮粗品205g投入精制瓶内，用400－450ml异丙醇搅拌下热溶，加入10g活性碳及5g硅藻土热脱色20－30分钟，过滤，适量异丙醇洗涤，归并，冷却后析出结晶，滤出。 干燥粉碎过筛
抽干后的半成品于搪瓷盘中，压碎摊平，放入烘箱，在100~105℃烘料8小时，冷却后过80目筛并称重,重量为115－120g，计算收率。用塑料袋盛装。通知QC取样后,在内包装间用双层塑料袋按100g/袋进行分装，经双人复核后，用绳反扎袋口，转移至精制后原料贮存间待用。
9 生产工艺与质量操纵点 利培酮的制备生产工艺操纵点
严格按反映中的温度、时刻操纵。
本反映利用的所有容器具应充分干燥，保证无水。
泡洗及过滤NaH用的各容器均粘有少量NaH，用完后必然要先用无水乙醇淋洗破坏后方可用
水去洗，绝对不能直接用水冲洗。
在滴加 DMSO时应在防护屏后操作，开始引发反映时应于15分钟左右内先行滴入90－100ml，少时很难
引发反映，但不该超过100ml，引发时刻应为20分钟，如不引发应向有关人员报告，请勿自行主张处置反映。
用前应做无水处置。先用升THF加12g氯化亚酮回流45分钟后，蒸馏到分子筛中干燥备用，DMSO如外
观较好可直接用，但寄存时必然要密封好以防吸水。 质量操纵点
必需严格操纵原料质量，查验合格后方可投料。
各步反映前，反映瓶及其相应设施应严格清洗，保证没有上批遗留物，避免污染。 10 中间体及成品的质量标准 名 称 质量标准 外观：类白色结晶性粉末 四步物 熔点： 200℃~210℃ 纯度≥99% 外观：白色结晶性粉末 六步物 含量：≥98% 外观：白色结晶性粉未 八步物 熔点：155－163℃熔距：≤8℃ 含量：≥98% 外观：白色结晶性粉未 熔点：168－163℃ 干燥失重：≤% 利培酮精品 含量：99-101% 纯度≥% 炽灼残渣：≤% 重金属：≤10ppm 11 平安、防火及异样情形处置
严格操纵加料时的温度范围，滴加过快，易引发冲料或爆炸。 在设备运行中不能对设备进行清洁，以避免发生意外事故。
在操作进程中，接触激素类药时，带好耐酸耐碱手套，以防皮肤吸收。 注意维持室内通风及反映瓶密闭性，以避免爆炸。 13 关于三废处置和环境爱惜
本品在合成中应用了大量有机溶剂，要及时回收，避免环境污染。
反映废弃物、溶剂回收残液须集中，不准随意倾倒，应按合成车间废弃物销毁治理规定处置。 14 操作工时与生产周期
HPLC 目 测 中国药典2000版二部附录VIIIL HPLC 目 测 中国药典2000版二部附录VIC 中国药典2000版二部附录VIIIL HPLC HPLC 中国药典2000版二部附录VIIIN 中国药典2000版二部附录VIIIH 检测方法 目 测 中国药典2000版二部附录VIC HPLC 目 测 工序 制备反应 提取抽滤 干燥浓缩 精干包操作 检验内包 16 车间设备一览表 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
17 技术经济指标 利培酮粗品收率计算 计算公式为：
名称 反应釜 反应釜 抽气过滤釜 滴液漏斗 机械搅拌机 蒸汽干燥箱 离心机 氮气压滤釜 冷冻机 时间(小时) 8 12 8 18 8 合计（小时） 8 20 28 46 54 28小时 18小时 8小时 规格型号 ZKF040 参数 50 0l 1000 l 50l 50l 4个烘盘 直径50cm 50l 附件 材质 瑭瓷 瑭瓷 不锈钢 玻璃 不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢 数量 2 1 1 1 3 3 3 1 1 ZFQ-85A 实际产量 利培酮粗品收率= ×100% 理论产量 实际产量×开环物分子量 = ×100%
开环物投料量×利培酮分子量 收率应为80% ～ 90%
利培酮精制品收率计算 计算公式为：
利培酮精品重量 利培酮精制品收率= ×100%
利培酮粗品重量
收得率应为50% ～ 60% 18 附录
原材料、中间体、成品的理化常数
名 称 氮气 乙酸乙酯 水 异丙醇 氢氧化钠 硫 酸 无水硫酸镁 氯化钠 活性炭 硅藻土 利培酮粗品 利培酮精品 分子式 N2 C4H8O2 H2O C3H8O NaOH H2SO4 MgSO4 Nacl ---------- -------- C25H32O3 C25H32O3 分子量 28 120 ------- ---------- 沸点 --------- 77℃ 100℃ ℃ 1390℃ 280℃ -------- ---------- -------- ------ --------- ------- 熔点 ---------- -83℃ 0℃ ℃ ℃ 3℃ ---------- ----------- ----------- ----------- 150~160℃ 160~165℃ 比重 ---------- (20/4℃) (4℃) (20/4℃) ----------- (98%) ---------- --------- ---------- ---------- ---------- --------- 经常使用理化常数、换算表 名词说明：
密闭：系指将容器密闭，避免尘土及异物混入。
密封：系指将容器密封，以避免风化、吸潮、挥发或异物污染。 遮光：系指用棕色容器或其它不透光容器包装。
熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜材料封严，以避免空气与水分的侵入并避免污染。 法定计量单位，国际符号含义
长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示 米 m 分米 dm 厘米 cm 毫米 mm 微米 um 纳米 nm
1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm 1mm=103um 质（重）量
千克（千克） kg 克 g 毫克 mg 微克 ug 1kg=1000g 1g=1000mg 1mg=1000ug 体积
升 L 毫升 mL 微升 uL
1L=1000mL 1mL=1000uL
压力
以Pa(帕)或KPa（千帕）表示 1atm(标准大气压)=760mmHg= 1KPa=1000Pa 1mmHg= 百分比：
百分比用符号“%”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液的百分比系指溶液100ml中含有溶质假设干g。
% (g/g)表示100g中含有假设干g
% (mL/mL)表示100mL中含有假设干mL
% (mL/g)表示100g中含有假设干mL % (g/mL)表示100mL中含有假设干g 乙醇未指明浓度时，均系指95%(mL/mL)的乙醇。 温度以“℃”表示
水浴温度，除还有规定外，均指98—100℃ 热水系指70—80℃ 室温系指10—30℃
阴凉处系指不超过20℃，凉处系指避光而且不超过20℃，冷处系指2－10℃。
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